dc.contributor.author
Brack, Alexander
dc.date.accessioned
2018-06-07T19:52:58Z
dc.date.available
2007-10-31T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/6508
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-10707
dc.description
Titelblatt, Inhaltsverzeichnis, Abkürzungen und Danksagung
Einleitung und Stand der Forschung
Hypothesen, Experimentelle Strategien und Ergebnisse
Diskussion
Zusammenfassung
Literatur und Sonderdrucke
dc.description.abstract
Im entzündeten Gewebe werden aus Leukozyten Opioidpeptide freigesetzt, binden
an Opioidrezeptoren auf peripheren sensorischen Neuronen und hemmen so den
Entzündungs-schmerz. Diese periphere opioidvermittelte Schmerzhemmung stellt
eines der wesentlichen körpereigenen schmerzhemmenden Systeme im entzündeten
Gewebe dar, dessen Relevanz sowohl in experimentellen Entzündungsmodellen als
auch bei Patienten mit akuten postoperativen oder chronischen Schmerzen
nachgewiesen wurde. In dieser Habilitationsschrift wurden wesentliche
immunologische und molekularbiologische Mechanismen dieser Schmerzhemmung in
einem experimentellen Entzündungsmodell charakterisiert. Ausgehend von den
ursprünglich formulierten Hypothesen können fünf Schlussfolgerungen gezogen
werden: Hypothese A: In der frühen Phase einer Entzündung (< 24 h) sind
Granulozyten die quanti-tativ größte Population opioidhaltiger Leukozyten und
für eine periphere opioidvermittelte Schmerzhemmung verantwortlich. In
späteren Phasen (> 24 h) sind Monozyten/Makro-phagen die dominante Population
und tragen zu einer Schmerzhemmung bei. Ergänzend zeigen andere Arbeiten, dass
opioidhaltige Lymphozyten ebenfalls schmerzhemmend wirken können. Eine
Schmerzhemmung durch Freisetzung von Opioidpeptiden ist also eine weit
verbreitete Fähigkeit verschiedener Leukozytenpopulationen und damit bei einer
Vielzahl immunologischer Prozesse von potentieller Bedeutung. Hypothese B: Die
Rekrutierung opioidhaltiger Leukozyten wird durch Adhäsionsmoleküle (ICAM-1,
Selektine, Integrine) und Chemokine (CXCR2 Liganden) gesteuert. Die Blockade
dieser Komponenten führt neben der verminderten Rekrutierung opioidhaltiger
Leukozyten zu einer verminderten peripheren Schmerzhemmung. In verschiedenen
entzündlichen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis) werden derzeit
antiinflammatorische Therapie-ansätze evaluiert. Unsere Ergebnisse zeigen,
dass diese Strategien die Rekrutierung opioid-haltiger Leukozyten
beeinträchtigen und die körpereigene Schmerzhemmung unterdrücken könnten.
Hypothese C: In der frühen Entzündung ist die Anzahl opioidhaltiger Leukozyten
niedrig und die periphere opioidvermittelte Schmerzhemmung gering ausgeprägt.
Eine vermehrte Rekrutierung opioidhaltiger Leukozyten durch zusätzliche
Injektion von granulozytenspezifi-schen Chemokinen (CXCR2 Liganden) hemmt
jedoch Schmerzen nicht stärker. Diese Ergebnisse unterstützen ein Modell, nach
dem die periphere Schmerzhemmung in der frühen Entzündung nicht nur durch
Liganden, sondern auch durch die Anzahl und Funktion der Opioidrezeptoren auf
den peripheren sensorischen Neuronen begrenzt wird. Hypothese D: Eine
selektive Einwanderung von Granulozyten durch lokale Injektion
granulozytenspezifischer Chemokine (CXCR2 Liganden) ruft im Gegensatz zur CFA-
Entzün-dung keine Schmerzen hervor, obwohl die rekrutierten Granulozyten in
gleichem Maße aktiviert sind. Granulozyten scheinen also für die Entstehung
von Entzündungsschmerz eine allenfalls untergeordnete Bedeutung zu spielen.
Hypothese E: CXCR2 Liganden können die Rekrutierung von opioidhaltigen
Granulozyten beeinflussen. Darüber hinaus führen sie zur Freisetzung von
Opioidpeptiden aus Granulo-zyten und hierdurch zu einer peripheren
Schmerzhemmung. Die Opioidpeptidfreisetzung ist abhängig von einer durch
Inositoltriphosphat getriggerten intrazellulären Kalziummobilisation. Die
durch CXCR2 Liganden ausgelöste Opioidpeptidfreisetzung aus Granulozyten
erfolgt also nach ähnlichen Mechanismen wie die Sekretion anderer Proteine aus
Granula. Die Relevanz dieser Signaltransduktionswege für eine Schmerzhemmung
lässt sich in einem Transfermodell von Granulozyten in vivo bestätigen. Da
dieselben Signaltransduktionswege in Granulozyten und in peripheren Neurone
aktiviert werden, muss auch hier bei thera-peutischen Blockadestrategien mit
unerwarteten Interaktionen gerechnet werden.
de
dc.description.abstract
At the site of an inflammation, infiltrating leukocytes can secrete opioid
peptides that bind to opioid receptors on peripheral sensory neurons and,
thereby, inhibit inflammatory pain. Peripheral opioid-mediated analgesia is
one of the key endogenous counter regulatory systems in inflamed tissue. Its
relevance has been demonstrated in experimental pain models in rodents as well
as in humans with acute or chronic pain. In this thesis, both immunological
and molecular biological mechanisms of this endogenous pain control were
characterized in an experimental model of inflammation. Based on the initial
five hyptheses the following conclusions can be drawn: Hypothesis A: In the
early phase (< 24 h) granulocytes are the predominant opioid-containing
leukocyte subpopulation at the site of inflammation and are responsible for
peripheral opioid-mediated analgesia. In the later phase (> 24h)
monocytes/macrophages are the predominant opioid-containing leukocyte
subpopulation and they contribute to analgesia. Taken together, various
leukocyte subpopulations have the capacity to induce opioid-mediated
analgesia. This pathway could, therefore, be of functional relevance for a
wide variety of inflammatory models. Hypothesis B: The recruitment of opioid-
containing leukocytes is orchestrated by adhesion molecules (i.e. ICAM-1,
selectins, integrins) and chemokines (CXCR2 ligands). If these steps are
blocked, recruitment of leukocytes is reduced and peripheral opioid-mediated
analgesia is impaired. At present, novel experimental therapeutic strategies
for the treatment of inflammatory diseases (e.g. rheumatoid arthritis) involve
the blockade of adhesion molecules or chemokines. Based on our experimental
data, these strategies might unexpectedly increase pain since endogenous pain
control might be impaired. Hypothesis C: In early inflammation (2 h) the
number of opioid-containing leukocytes at the site of inflammation is low and
opioid-mediated analgesia is weaker than at later time points. Recruitment of
opioid-containing leukocytes can be augmented by local injection of chemokines
(CXCR2 ligands) but this does not increase peripheral analgesia. This supports
a model whereby analgesia is limited by peripheral opioid receptor expression
or functions, but not by the availability of its ligands. Hypothesis D: Local
injection of granulocyte-specific chemokines (i.e. CXCR2 ligands) induces
recruitment of granulocytes without induction of pain. In contrast,
inoculation of an inflammatory agent (i.e. complete Freund´s adjuvant) induces
pain and a similar degree of granulocyte recruitment. In both cases, recruited
granulocytes express a comparable degree of activation. Thus, granulocytes
seem to play a minor role in the induction of inflammatory pain. Hypothesis E:
In addition to granulocyte recruitment, CXCR 2 ligands also induce release of
opioid peptides from granulocytes. This CXCR2 ligand triggered release induces
peripheral analgesia. It depends on inositol-3-phosphate triggered release of
calcium from internal stores. The in vivo relevance of this pathway was
demonstrated by an adoptive transfer model. Since similar signal transduction
pathways are active in granulocytes and neurons, interference with these
pathways might inadvertently block neuronal or granulocyte function.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
opioid peptides
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Immunologische Mechanismen der Hemmung von Entzündungsschmerz
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. Dr. h. c. J. Schüttler
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. G. Geisslinger
dc.date.accepted
2007-10-15
dc.date.embargoEnd
2007-11-12
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000003214-6
dc.title.translated
Immunological mechanisms of inflammatory pain control
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
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FUDISS_thesis_000000003214
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http://www.diss.fu-berlin.de/2007/732/
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open access