Multimodale molekulare Bildgebung solider Tumore im Mausmodell

Abstract

Unter dem Begriff der Molekularen Bildgebung wird die Erforschung und Erfassung physiologischer sowie pathophysiologischer Prozesse auf molekularer Ebene mittels bildgebender Verfahren in vivo zusammengefasst. Ziel ist es Krankheiten in ihrer Genese besser zu verstehen und diese möglichst frühzeitig, sprich vor dem Beginn einer klinischen Symptomatik, zu erkennen und zu charakterisieren. Idealerweise, wie z.B. im Fall der Somatostatin- Rezeptor Bildgebung neuroendokriner Tumore, identifiziert die Molekulare Bildgebung die Pathologie spezifisch und bietet damit die Grundlage für die weitere Therapie einschließlich deren Beurteilung im Verlauf. Ein Anspruch ist, erneut möglichst frühzeitig, sogenannte ‚non-responder’ von den ‚respondern’ zu trennen, also Patienten zu identifizieren, die nicht auf die gewählte Therapie ansprechen werden, um im Weiteren das therapeutische Regime auf den individuellen Patienten zuzuschneiden und zu optimieren. Die hier vorgelegten Arbeiten befassen sich mit den unterschiedlichen o.g. Ansätzen der Molekularen Bildgebung im Rahmen onkologisch ausgerichteter Grundlagenforschung. Der jeweilige Hauptfokus der einzelnen Arbeiten richtete sich nach dem Prinzip der Multimodalität, also der Beurteilung der entsprechenden Fragestellungen mittels unterschiedlicher bildgebender Verfahren. Die ersten drei aufgeführten Originalarbeiten befassten sich mit der Beurteilung einer neuartigen enzymatischen Therapie des malignen Melanoms im Mausmodell mittels verschiedener Tracer der Positronen Emissions Tomographie (PET). Ziel war es hierbei, begleitend zu einer entsprechenden Phase II-Studie an Patienten mit metastasiertem malignen Melanom, mittels der klinisch häufig eingesetzten PET-Tracer 18F-FDG und 18F-FLT, die optimalen Zeitpunkte für die Verlaufsbeurteilung der Therapie mittels funktioneller Bildgebung zu bestimmen und den geeignetsten Tracer hierfür zu identifizieren. Wie sich im Laufe der präklinischen Arbeiten zeigte, waren, trotz gutem therapeutischem Erfolg von ADI, weder FDG noch FLT für die Therapiebeurteilung geeignet und wurden resultierend in der parallelen klinischen Studie nicht mehr eingesetzt. Die Basis dieser Ergebnisse stellte ein unerwartetes Eingreifen des eingesetzten Therapeutikums in verschiedene zelluläre Signalwege der Tumore dar, welches folgend durch Modulation der Expression zellulärer Rezeptoren (Glukosetransporter 1 und 4) und Enzyme (Thymidinkinase 1) zu einer Maskierung des jeweiligen Tracer-Signals führte und die Beurteilung mittels PET verhinderte. Eine weitere Arbeit (Originalarbeit 4) untersuchte die spezifische Bildgebung verschiedener Tumorentitäten, wie z.B. Kolonkarzinom (HT29 Zellen), Prostatakarzinom (DU145 Zellen), Zervixkarzinom (HeLa Zellen) oder nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (H1650 Zellen), mittels optischer Bildgebung und 18F-FIAU/-FEAU PET nach Transfektion mit einem genetisch modifiziertem viralen Vektor. Hintergrund der Studie war die Evaluation einer geplanten, Tumor-spezifischen ‚Gene-vermittelten Enzym- Prodrug Therapie’ (GDEPT) mit Hilfe der Molekularen Bildgebung. Unter Einsatz der planaren Biolumineszenz, der tomographischen Fluoreszenz (FMT) sowie der PET konnten überraschende Unterschiede der viralen Transfektionsraten zwischen den verschiedenen Tumorarten visualisiert und quantifiziert werden. Wie in Originalarbeit 5 demonstriert, ermöglichte die Somatostatin-Rezeptor- spezifische PET mit den Tracern 68Ga-DOTATOC und 68Ga-DOTANOC in Korrelation mit der morphologischen Darstellung durch die Magnet Resonanz Tomographie (MRT) die Etablierung eines orthotopen pankreatischen NET-Mausmodells, welches folgend für innovative Untersuchungen im Zusammenhang mit der NET-Bildgebung zur Verfügung stand. Die vorgelegten Arbeiten leisten Beiträge sowohl zur Durchführung als auch zum Verständnis einer onkologisch ausgerichteten, Therapie-begleitenden sowie Therapie-vorbereitenden Molekularen Bildgebung. Zudem beleuchten sie mögliche ‚Fallstricke’ in der funktionellen Bildgebung und betonen die Notwendigkeit eines tieferen molekularen Verstehens von Erkrankungen. Sie unterstreichen somit die Unerlässlichkeit einer möglichst individuellen und Erkrankungs-spezifischen Bildgebung.

The term ‚Molecular Imaging’ summarizes the application and investigation of physiological and pathophysiological cellular processes using imaging modalities in vivo. A specific aim is a better understanding oft he development of diseases and to detect and characterize them, ideally prior clinical symptoms occur. Another aim is an early separation of responders and non-responders upon treatment, i.e. to early identify individuals that might not benefit from the chosen therapeutic intervention and might need optimisation in its regimen. The studies described herein, dealt with e.g. the evaluation of a novel enzymatic therapy in a malignant melanoma mouse xenograft using Positron Emission Tomography (PET). An aim was to identify the optimal timing for PET imaging applying the clinically available tracers 18F- FDG and 18F-FLT. In another study we used 18F-FIAU/-FEAU PET and Fluorescence Molecular Tomography (FMT) after transfecting various malignant cell lines, such as colorectal carcinoma (HT29), prostate carcinoma (DU145), cervical carcinoma (HeLa) and non-small cell lung cancer (H1650) with a genetically modified viral vector. The imaging modalities were used to visualize and quantify the different tumor infection rates. Another publication demonstrates the establishment of an orthotopic pancreatic neuroendocrine tumor using somatostatine-receptor-specific PET applying the tracers 68Ga-DOTATOC und 68Ga-DOTANOC in correlation with morphological imaging using Magnetic Resonance Imaging (MRI). All studies presented, demonstrate an oncological- oriented approach in Molecular Imaging and its application in therapy planning and evaluation. Furthermore, pitfalls in functional imaging are discussed, underlining the need of a deeper molecular understanding of diseases and the ideal of a disease-specific imaging.