Auswirkungen der tiefen Hirnstimulation des Nucleus Entopeduncularis auf zwanghaftes Verhalten im Quinpirol-Tiermodell für Zwangskrankheit

Abstract

Die Zwangsstörung ist eine häufige psychiatrische Erkrankung, von der bis zu 3,5% der Allgemeinbevölkerung betroffen sind. Auf die konservative Therapie sind bis zu 30% der Patienten therapierefraktär. In letzter Zeit wird als Behandlung dieser Patienten die tiefe Hirnstimulation erprobt. Bislang besteht allerdings keine Einigkeit über die Stimulationsareale und –parameter. Grund dafür ist ein mangelhaftes Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen. Läsionstudien, Bildgebung, wie auch die bisherigen pharmakologischen Therapieansätze weisen jedoch auf eine Dysfunktion des Basalganglien-Thalamo- Kortikalen Regelkreis mit einer Überaktivität des Thalamus hin. Sowohl Überlegungen zur Pathogenese der Zwangsstörung als auch verhaltensexperimentell gewonnene Ergebnisse und klinische Fallberichte sprechen dabei insbesondere für die Relevanz des Nucleus Entopeduncularis (Äquivalent zum humanen Globus Pallidus internus) in der Pathophysiologie der Erkrankung. Mit dem Ziel, die ätiopathologische Rolle des Nucleus Entopeduncularis bei der Zwangsstörung zu untersuchen, wurde dieser in der vorliegenden Arbeit pharmakologisch manipuliert und bilateral hochfrequent stimuliert, und die Einflüsse auf Kontrollzwang im Quinpirol-Tiermodell wurden analysiert. Im Weiteren sollten Rückschlüsse auf die zugrunde liegenden Mechanismen der hochfrequenten tiefen Hirnstimulation gezogen werden. Es konnte gezeigt werden, dass die hochfrequente tiefe Hirnstimulation des Nucleus Entopeduncularis keine generelle Reduktion des zwanghaften Verhaltens brachte, sondern nur der Motorik-unabhängige Parameter signifikant reduziert wurde. Im Gegensatz dazu konnte die pharmakologische Beeinflussung mit Muskimol das zwanghafte Verhalten der Tiere generell signifikant reduzieren. Diese neuen Ergebnisse könnten dafür sprechen, dass die Stimulation des Nucleus Entopeduncularis selektiv die Symptome der Zwangsstörung reduziert, ohne Einfluss auf die Motorik zu nehmen. Die unterschiedlichen Effekte zwischen pharmakologischer Manipulation und Stimulation deuten im Weiteren darauf hin, dass die Stimulation eines Areals nicht mit einer einfachen Hemmung erklärt werden kann. Der Nucleus Entopeduncularis empfiehlt sich tierexperimentell als mögliches Zielgebiet bei der Behandlung von Zwangssymptomen.

Obsessive compulsive disorder (OCD) is a common psychiatric illness affecting up to 3.5% of the German population. Up to 30% of patients are refractory to conservative therapy. Recently, deep brain stimulation has been studied as a treatment modality for OCD. At this time, however, there is no consensus regarding stimulation locations and parameters. This stems from an incomplete understanding of the pathophysiologic mechanisms involved. Lesion and neuroimaging studies, as well as existing pharmacologic therapies provide evidence for a dysfunction in the basal ganglia-thalamocortical circuit with thalamic hyperactivity. Existing theories on OCD pathogenesis as well as behavioral studies and clinical case reports specifically suggest an important role of the entopeduncular nucleus (rodent equivalent to the medial globus pallidus) With the goal of obtaining a better understanding of the role of the this structure in the pathophysiology and etiology of OCD, the current study analyzed the effect of pharmacological manipulation as well as bilateral high frequency stimulation of the entopeduncular nucleus on compulsive behaviors in quinpirole-sensitized rats, an animal model of OCD. An additional objective was to gain further understanding of the mechanisms of deep brain stimulation. It was demonstrated that deep brain stimulation of the entopeduncular nucleus did not cause a general reduction in compulsive behaviors, but that motor- independent parameters were significantly reduced. In contrast, pharmacologic treatment with muscimol led to a significant general reduction in compulsive behaviors. These new results could indicate that stimulation of the entopeduncular nucleus selectively reduces symptoms of OCD, without influencing motor functionality. The differing results between pharmacologic manipulation and deep brain stimulation provide further evidence that the effects of stimulation in a brain region cannot simply be explained by an inhibition of that region. Further understanding of the entopeduncular nucleus in animal models holds promise for possible advances in the symptomatic treatment of obsessive compulsive disorder.