Paclitaxel-beschichtete Ballone zur Angioplastie: Beschichtungsoptimierung, Dosisfindung und Pharmakokinetik sowie mögliche neue Anwendungsgebiete

Abstract

Ziel der vorliegenden Arbeiten war die Untersuchung der für die Anwendung relevanten Eigenschaften einer neuen Beschichtungsformulierung, der minimal wirksamen und lokal maximal verträglichen Dosis, der Paclitaxel-Verweildauer in der Gefäßwand und im Versorgungsgebiet der behandelten Arterien sowie die mögliche Anwendung in Kombination mit Atherektomie. Ergebnisse: Bei vergleichbarer Wirksamkeit und Verträglichkeit zeigte die neue Paclitaxel- Formulierung mit Harnstoff auf den für diese Untersuchung verwendeten Ballonkathetern eine bessere mechanische Stabilität und weniger vorzeitigen Wirkstoffverlust im Blut als die Paccocath-Beschichtung. Die Abnahme des Koronargefäßlumendurchmessers (Lumenverlust) 4 Wochen nach Intervention war mit 0,3±0,19mm nach 1μg Paclitaxel/mm2 bis 0,19±0,11mm nach 9µg Paclitaxel/mm2 statistisch signifikant geringer (p<0,01) als nach Intervention mit einem unbeschichteten Ballon mit 1,21±0,51mm Lumenverlust. Die lokale Verträglichkeitsgrenze war erst nach Anwendung der 9-fachen regulären Dosis überschritten. Von der ursprünglich auf dem Ballon befindlichen Paclitaxeldosis fanden sich unmittelbar nach Intervention 10±5% bzw. 21±8% (Haus- und Minischwein) in der Gefäßwand, nach 7 Tagen 3,5±3,1% (Hausschwein) und 6 Monate nach Intervention noch 0,40±0,35% (Minischwein). Die Paclitaxelkonzentration im Plasma lag zu allen Zeitpunkten unterhalb der Nachweisgrenze von 10 ng/ml. Die Inflation des Paclitaxel-beschichteten Ballonkatheters mit nur 2 atm führte zu ähnlich guter Hemmung der Neointimaproliferation wie nach Inflation mit dem regulären Druck von 12 atm. Schlussfolgerung: Der neue, inzwischen CE-zertifizierte, mit Paclitaxel und Harnstoff beschichtete Ballonkatheter zeigte beim Schwein eine sehr gute Wirksamkeit und Verträglichkeit über einen großen Dosisbereich. Die lange Verweildauer von Paclitaxel in der Gefäßwand könnte die anhaltende Restenosehemmung erklären. Bei Verwendung Paclitaxel-beschichteter Ballonkatheter nach Atherektomie scheint ein deutlich reduzierter Inflationsdruck ausreichend, um eine unerwünscht starke Proliferation der verletzten Gefäßwand zu hemmen.

The aim of the current studies was to investigate relevant properties of a new paclitaxel-coating, the lowest effective and locally maximal tolerated dose, paclitaxel residence time in treated arteries and downstream tissue and the possible use in combination with atherectomy. Results: On the balloons used in this study the new urea-matrix paclitaxel coating showed an improved mechanical stability and less premature loss of coating in blood compared to the clinically pro-ven Paccocath-coating with comparable efficacy and tolerance. Four weeks after intervention loss of vessel lumen in the urea- matrix treated arteries ranged from 0.3±0.19mm after 1μg pacli-taxel/mm2 to 0.19±0.11 mm after 9µg paclitaxel/mm2 compared to 1.21±0.51mm in the uncoated balloon group (p<0.01 versus control). The local limit of local tolerance was exceeded after 9-times the regular dose of 3µg paclitaxel/mm2 was applied. Immediately after intervention 10±5% or 21±8% (domestic or minipig) of the paclitaxel dose on balloons was detected in the vessel wall, after 7 days 3.5±3.1% of dose (domestic pig) and at 6 months still 0.40±0.35% of dose (minipig). At all time points paclitaxel concentration in plasma remained below the limit of quantification of 10ng/ml. Low-pressure inflation of paclitaxel-coated balloons was similarly effective as high-pressure inflation. Conclusion: In swine the new, meanwhile CE-marked urea-matrix coated balloon catheter is effective and tolerated over a wide dose range. The long residence time of paclitaxel in the vessel wall may explain persistent inhibition of neointimal proliferation. Inflation of paclitaxel-coated balloons with significantly lower pressure than used in standard balloon angioplasty is sufficient to inhibit neointimal proliferation.