Evaluation antianginös wirkender Kanal- und Rezeptorblocker in einem koronaren Arteriogenesemodell der Ratte

Abstract

Zielsetzung: Ziel der Arbeit war es die, bereits in reinen Infarkt-und Infarkt-Reperfusionsmodellen untersuchte, kardioprotektive Wirkung von antianginös wirkenden Kanal-und Rezeptorblockern erstmals auch in einem koronaren Arteriogenesemodell der Ratte zu evaluieren. Methoden: Das repetitiv-okklusive Modell fand Anwendung in 32 männlichen Sprague-Dawley- Ratten. Die Tiere wurden zunächst in 5 Gruppen eingeteilt: repetitiv- okklusives Protokoll (ROP), SHAM (Kontrollgruppe), ROP + Metoprolol (METO: 250mg/kg/d p.o.), ROP + Verapamil (VERA: 7,5mg/kg/d p.o.), und ROP + Ranolazin (RANO: 47mg/kg/d p.o.). Allen Tieren wurde in einer Initialoperation ein pneumatischer Miniokkluder auf die Left anterior descending artery (LAD) implantiert. Die Gruppen mit Ausnahme der SHAM-Gruppe durchliefen anschließend über 10 Tage das ROP. Mit Beginn des Protokolls wurde die erste Medikamentendosis appliziert. Am 12. postoperativen Tag erfolgten die experimentelle Infarktsetzung mittels 90-minütiger Okklusion sowie eine 20-minütige Reperfusionsphase. Zur Evaluation der medikamentösen Wirkung wurden die Infarktgrößen bestimmt, elektrokardiographische Daten ausgewertet und immunhistochemische Färbungen angefertigt. Ergebnisse: Bei der Analyse der durchschnittlichen Infarktvolumina zeigten alle untersuchten Gruppen ein durchschnittlich größeres Infarktareal. Obwohl die Infarktvolumina der SHAM- und RANO-Gruppe doppelt so groß wie die der ROP-Gruppe ausfielen, waren die Unterschiede statistisch nicht signifikant (SHAM: p = 0,089; RANO: p = 0,062). Bei der Auswertung der elektrokardiographischen Daten zeigte die RANO-Gruppe eine signifikant höhere ST-Hebung im Vergleich zur ROP-Gruppe. Trotz höherer ST-Hebungen im Vergleich zur ROP-Gruppe waren die Ergebnisse der SHAM- und VERA-Gruppe nicht signifikant. Die METO-Gabe hatte keinen Einfluss auf das Ausmaß der ST-Hebung. Bei der Analyse des prozentualen R-Amplitudenverlustes zeigten sowohl die SHAM- als auch die VERA-Gruppe signifikant höhere Werte als die ROP-Gruppe. Die anderen Gruppen zeigten keinen Einfluss auf den R-Amplitudenverlust. Sowohl die VERA- als auch die RANO- Gruppe zeigten ein häufigeres Auftreten von höhergradigen Herzrhythmusstörungen als die ROP- Gruppe. In der METO-Gruppe zeigte sich kein Einfluss auf die Herzrhythmusstörungen. Schlussfolgerung: Für keines der untersuchten Medikamente ließ sich im koronaren Arteriogenesemodell der Ratte eine kardioprotektive Wirkung nachweisen. Insbesondere die Medikamente mit einem Einfluss auf die Calciumhomöostase zeigten die Tendenz zu einem negativen Effekt im repetitiv-okklusiven Modell.

Objective: Our goal was to evaluate for the first time the effect of antianginal channel- and receptor-blockers in a rat model of coronary arteriogenesis. Approach and Results: First 32 Sprague-Dawley rats were divided into 5 groups: repetitive-occlusive protocol (ROP), SHAM, ROP + Metoprolol, ROP + Verapamil, ROP + Ranolazin. Subsequently each group except for the SHAM-group had to undergo the repetitive-occlusive protocol for ten days. The experimental infarct was initiated by an occlusion of 90 minutes followed by a reperfusion of 20 minutes. Analysing the average infarct volume indicated within each group the average infarct area was greater compared to that of the ROP-group. Though the infarct volumes of the SHAM- and RANO-group were twice the volume of the ROP-group the differences were not statistically significant. Evaluation of the electrocardiographic data showed that the RANO- group had significantly higher ST-segment elevation than the ROP-group. Despite higher ST-segment elevation compared to the ROP-group the results of the SHAM- and VERA-group were not significant. Administration of METO had no impact on the extent of ST-segment elevation. Analysis of the percentage R-amplitude loss resulted in significantly higher loss of the SHAM- and Vera- group compared to the ROP-group. There was no effect on R-amplitude loss in any of the other groups. Both VERA- and RANO-group were more frequently affected by high-grade cardiac arrythmias than the ROP-group. Administration of METO had no effect on cardiac arrythmias. Conclusion: None of the medication examined showed protective effect in the rat model of coronary arteriogenesis. Particularly drugs affecting Calcium Homeostasis tended to have negative effects in the repetitive-occlusive model.