Study of microparticle preparation by the solvent evaporation method using focused beam reflectance measurement (FBRM)

Abstract

Die Verfestigungsrate der Mikropartikel, die mittels Lösungsmittelverdampfungsmethode hergestellt wurden, wurde durch zahlreiche Parameter beeinflusst (z.B. Lösungsmittel, Polymer, Arzneistoff, Polymerkonzentration, Volumen der externen wässrigen Phase, Herstellungsmethode, Rührgeschwindigkeit, etc.). Dies beeinflusst wiederum die Partikelgröße, die Verkapselungseffektivität und die Initial hohe Freisetzung. Eine üblich genutzte Technik für die Beobachtung des Prozesses ist das Focused Beam Reflectance Measurement (FBRM). Die FBRM Daten zeigen, die Umwandlung von Emulsionströpfchen in feste Mikropartikel trat nach den ersten 10; 10,5; 12 und 60 Minuten bei Verwendung der O/W Emulsionsmethode und in den ersten 12; 11,5; 10 und 90 Minuten bei Verwendung der W/O/W Emulsionsmethode auf, wenn entsprechend Dichlormethan/Methanol (1:1), Dichlormethan, Ethylacetat, und Chloroform eingesetzt wurden. Das quadratisch gewichtete Mittel der Sehnenlänge der EC Mikropartikel betrug 59, 73, 83 und 92 µm bei Verwendung der O/W Emulsionsmethode und 60, 113, 133 und 124 µm bei Verwendung der W/O/W Emulsionsmethode wenn entsprechend Chloroform, Ethylacetat, Dichlormethan und Dichlormethan/Methanol (1:1) eingesetzt wurden. Größere quadratische Mittel der Sehnenlänge der EC Mikropartikel ergaben niedrigeren Kreissehnenlängenzahlen. Das Lösungsmittel Chloroform ergab das kleinste quadratische Mittel der Sehnenlänge, aber die Kreissehnenlängenzahl war nicht die höchste (O/W und W/O/W). Dies ist zurückzuführen auf die leichte Lichtdurchlässigkeit der EC Partikel die mithilfe von Chloroform hergestellt wurden, im Vergleich zu den Partikeln die mit anderen Lösungsmitteln hergestellt wurden. Die Umwandlung von Emulsionströpfchen in feste Mikropartikel trat nach den ersten 10,5; 19; 25; 30 und 55 Minuten auf, und das quadratisch gewichtete Mittel der Sehnenlänge betrug 83, 59, 73, 64, und 51 µm wenn entsprechend EC 4 cp, Eudragit® RS 100, Eudragit® RL 100, PLGA (RG503H) und PCL verwendet wurde. Die Partikelgröße der Mikropartikel Mischungen wurde durch das Dispersionszeitintervall (Dispersion Time Intervall DTI) von 0 und 60 Minuten der Emulgierung der ersten öligen Phase (EC 4 cp) und der zweiten öligen Phase (EC 4 cp/Eudragit® RL 100/Eudragit® RS 100/PLGA (RG503H)/PCL) in die einfache äußere wässrige Phase beeinflusst. Mit der zweiten öligen Phase, die aus EC 4 cp und Eudragit® RS 100 bestand, erhielt man kleinere Mikropartikel als normalerweise. Während man mit der zweite ölige Phase, die aus Eudragit® RL 100, PLGA (RG503H) und PCL bestand größere Mikropartikel als normalerweise erhielt. Das ist auf Agglomeration der Mikropartikelgemische zurückzuführen. Agglomerate der Mikropartikelmischungen traten nach 20 Minuten emulgieren der beiden öligen Phasen (DTI 0 min) und nach 20 Minuten nach der Zugabe der zweiten öligen Phase in die äußere wässrige Phase, die harte EC Mikropartikel enthielt, auf (DTI 60 min). Gemischte Mikropartikel Agglomerate waren EC-PLGA (RG503H), EC-PCL und EC- Eudragit® RL 100. Größere quadratische Mittel der Sehnenlänge von Polymermikropartikel/gemischten Mikropartikeln ergaben niedrigeren Kreissehnenlängenzahlen. PCL Mikropartikel und gemischte EC-PCL Mikropartikel ergaben die niedrigsten quadratischen Mittel der Sehnenlänge jedoch waren ihre Kreissehnenlängenzahlen nicht die größten. Dies ist zurückzuführen auf die leichte Lichtdurchlässigkeit der PCL Mikropartikel und der gemischten EC-PCL Mikropartikel im Vergleich zu den anderen Polymeren. Die FBRM Daten zeigen, dass bei einer Rührgeschwindigkeit von 500 und 200 rpm die Umwandlung der Emulsionstropfen in feste Mikropartikel in den ersten 10.5 bis 20 Minuten, bei einem Volumen der externen Phase von 800 und 400 ml in den ersten 20 und 45 Minuten und bei einer Polymerkonzentration von 20%, 15%, 10% und 7.5% (w/v) in den ersten 6, 7.5, 8.7 und 10.5 Minuten stattfindet. Das quadratisch gewichtete Mittel der Sehnenlänge der EC Mikropartikel betrug 212 und 83 µm bei einer Rührgeschwindigkeit von 500 und 200 rpm, 159 und 212 µm wenn das Volumen der externen wässrigen Phase 800 und 400 ml betrug und jeweils 83, 98, 128, 150 µm bei einer Polymerkonzentration von 7,5%, 10%, 15% und 20% (w/v). Des Weiteren bildete sich während des Emulgierens der zweiten Polymerformulierung nach der Verfestigung der ersten Polymerformulierung in einer Mischung von zwei separaten Mikropartikelformulierungen in einem Arbeitsschritt, was zu vergleichen ist mit zwei getrennten Herstellungsschritten und einer anschließenden Vermischung der einzeln hergestellten Mikropartikelformulierungen. Die mittels FBRM gemessenen CLDs zeigten, dass eine größere durchschnittliche Partikelgröße längere CLD und einen niedrigeren Peak der Partikelanzahl, aufgrund einer reduzierten Mikropartikelanzahl, ergab. FBRM Daten sind in hohem Maße von den optischen Eigenschaften des Materials und der Trübheit der Mikropartikel abhängig. Die Daten des Rasterelektronenmikroskops zeigten, dass die Morphologie der Mikropartikel durch zahlreiche Parameter beeinflusst wurden. Zwei Arten von Mikropartikelmischungen wurden hergestellt. Die erste Mikropartikelmischung enthielt den gleichen Arzneistoff (Propranolol HCl) und die zweite Mikropartikelmischung enthielt Arzneistoffe mit verschiedenen Löslichkeiten (Propranolol HCl und Carbamazepin). Die Verkapselungseffektivität, die Morphologie der Mikropartikel und die Arzneistofffreisetzungsrate von Polymermikropartikeln wurden beeinflusst durch mehrere Formulierungs- und Herstellungsparameter die bei der Lösungsmittelverdampfungsmethode verwendet wurden. Das Dispersionszeitintervall (DTI Dispersion time intervall) zwischen der ersten primären Emulsion (Propranolol HCl) mit der zweiten primären Emulsion (Propranolol HCl) oder Öl-Phase (Carbamazepin) war ein wichtiger Parameter bei der Herstellung von gemischten Mikropartikeln mit dem Lösungsmittelverdampfungsverfahren. Das Dispersionszeitintervall beeinflusst die physikalischen Eigenschaften der gemischten Mikropartikel. Die Freisetzung von Propranolol HCl und Carbamazepin von konventionellen Mikropartikeln und gemischten Mikropartikeln war bei einem DTI von 0 min ähnlich, wobei die Propranolol HCl Freisetzung schneller erfolgte als die Freisetzung von Carbamazepin. Im Kontrast dazu war die Carbamazepin Freisetzung in gemischte Mikropartikel die mit einem DTI von 60 min hergestellt wurden nach 28 Tagen schnellere als die Propranolol HCL Freisetzung (für gemischte Mikropartikel, die Arzneistoffe mit unterschiedlicher Löslichkeit enthielten). Gemischte Mikropartikel die den gleichen Arzneistoff enthielten zeigten eine langsamere Propranolol HCl Freisetzung im Vergleich zu konventionell hergestellten Mikropartikeln und gemischten Mikropartikeln (DTI von 0 min). Dieses Phänomen ist ebenfalls anwendbar wenn verschiedenen Formulierungsparameter (z.B. Typ des Dispersionszeitintervalls, Lösungsmitteltyp, Herstellungsmethode) verwendet wurden. Dieses könnte zurückzuführen sein auf die Interaktion der zweiten primären Emulsion oder Öl-Phase mit erstarrten Partikeln der ersten primären Emulsion, wobei die sekundäre primäre Emulsion oder Öl-Phase Poren auf der Oberfläche von verfestigten Mikropartikeln der ersten primären Emulsion blockiert und bedeckt. Das Dispersionszeitintervall, die Polymerkonzentration , der Polymertyp das Molekulargewicht des Polymers, die Arzneistoffbeladung, der Lösungsmitteltyp und die Art des Herstellungsprozesses von gemischten Mikropartikeln mit dem Lösungsmittelverdampfungsverfahren beeinflussen die physikalischen Eigenschaften der gemischten Mikropartikel.

The solidification rate of microparticles which were prepared by the solvent evaporation method was influenced by various parameters (e.g. solvent, polymer, drug, polymer concentration, volume of external aqueous phase, preparation method, stirring speed, etc.). These are influencing particle size, encapsulation efficiency and initial burst. A technique for on line monitoring of the microparticle preparation process by the solvent evaporation method is the focused beam reflectance measurement (FBRM). Based on FBRM data, the transformation of the emulsion droplets into solid microparticles occured within the first 10, 10.5, 12, and 60 minutes (O/W), and the first 12, 11.5, 10, and 90 minutes (W/O/W) when dichloromethane/methanol (1:1), dichloromethane, ethyl acetate and chloroform were used respectively. The square weighted mean chord lengths of EC microparticles were 59, 73, 83 and 92 µm (O/W), and 60, 113, 133 and 124 µm (W/O/W) when chloroform, ethyl acetate, dichloromethane and dichloromethane/methanol (1:1) were used respectively. Larger square weighted mean chord length of EC microparticles gave lower chord counts. Solvent chloroform gave smallest square weighted mean chord length but the chord counts was no the highest (O/W and W/O/W). It is due to slight translucent of the EC microparticles produced by chloroform compared to the other solvents. The transformation of the emulsion droplets into solid microparticles occured within the first 10.5, 19, 25, 30 and 55 min and square weighted mean chord lengths are 83, 59, 73, 64 and 51 µm when EC 4 cp, Eudragit® RS 100, Eudragit® RL 100, PLGA (RG503H) and PCL were used respectively. For microparticles blends, the emulsification of first oil phase (EC 4 cp) and second oil phase (EC 4 cp/Eudragit® RL 100/Eudragit® RS 100/PLGA (RG503H)/PCL) into single external aqueous phase with dispersion time interval (DTI) of 0 and 60 min affected the partice size. The second oil phase consisted of EC 4 cp and Eudragit® RS 100 produce smaller microparticle than microparticle normal. While for second oil phase consisted of Eudragit® RL 100, PLGA (RG503H) and PCL produce larger microparticle than microparticle normal. It corresponds to agglomeration of the microparticle blends. Microparticle blends agglomerates were occurred after 20 min emulsification both of oil phase (DTI 0 min) and after 20 min addition second oil phase into external aqueous phase containing hard EC microparticles (DTI 60 min). Microparticle blends agglomerates are EC-PLGA (RG503H), EC-PCL and EC- Eudragit® RL 100. Larger square weighted mean chord length of polymeric microparticles/microparticle blends gave lower chord counts. PCL microparticles and EC-PCL microparticle blends gave smallest square weighted mean chord length but the chord counts was no the highest. It is due to slight translucent of the PCL microparticles and EC-PCL microparticle blends compared to the other polymers. Based on FBRM data, the transformation of the emulsion droplets into solid microparticles occured within the first 10.5 and 20 min when stirring speed of 500 rpm and 200 rpm; the first 20 and 45 min when volume of external aqueous phase of 800 ml and 400 ml; and the first 6, 7.5, 8.7, and 10.5 min when polymer concentration were 20%, 15%, 10% and 7.5% (w/v). The square weighted mean chord lengths of EC microparticles were 212 and 83 µm when stirring speed of 500 rpm and 200 rpm; 159 and 212 µm when volume external aqueous phase 800 ml and 400 ml; and 83, 98, 128 and 150 µm when polymer concentration were 7.5%, 10%, 15% and 20% (w/v) respectively. Furthermore the emulsification of the second polymer formulation after hardening of the first polymer formulation resulted in the formation of a blend of two separate microparticle formulation in one process when compared to two separate preparation processes followed by blending of the individually prepared microparticle formulations. The CLDs measured by FBRM showed that a larger particle size mean gave longer CLD and a lower peak of particle number due to the decreased number of microparticles. FBRM data are highly dependent on the optical properties of materials and opacity level of microparticles. Scanning electron microscopy (SEM) data revealed that the morphology of microparticles was influenced by various parameters. Two kinds of microparticle blends had been prepared. The first microparticle blends contained the same drug (propranolol HCl) and the second microparticle blends contained drugs with different solubility (propranolol HCl and carbamazepine). Encapsulation efficiency, morphology of microparticles and drug release rate from polymeric microparticle blends were influenced by various formulation and processing parameters used in preparation process by solvent evaporation method. Dispersion time interval (DTI) between first primary emulsion (propranolol HCl) with second primary emulsion (propranolol HCl) or oil phase (carbamazepine) was important parameter in microparticles blends preparation process by solvent evaporation method. Dispersion time interval (DTI) influence physical properties of microparticle blends. Propranolol HCl and carbamazepine release from conventional microparticles and microparticle blends (DTI of 0 min) was similar, whereby the propranolol HCl release was faster than carbamazepine. In contrast, microparticle blends prepared with dispersion time interval (DTI) of 60 min showed a faster carbamazepine release than propranolol HCl after 28 days (for microparticle blends containing different drug solubility). Microparticle blends containing the same drug showed slow release of propranolol HCl compared with release from conventional microparticles and microparticle blends (DTI of 0 min). This phenomenon also applicable when applying various formulation parameters of microparticle blends preparation (e.g. type of dispersion time interval, polymer concentration, polymer type, polymer molecular weight, drug loading, solvent type and type of preparation method). This phenomenon might be attributable to the interaction of second primary emulsion or oil phase with hardened microparticles from first primary emulsion, whereby the second primary emulsion or oil phase had blocked and coated pores on the surface of hardened microparticles from first primary emulsion. In conclusion, dispersion time interval, polymer concentration, polymer type, polymer molecular weight, drug loading, solvent type and type of preparation method in preparation process of microparticle blends by solvent evaporation method influence the physical properties of the microparticle blends.