Erste präklinische Untersuchungen mit dem potentiellen atypischen Antipsychotikum 2-Bromtergurid

Abstract

Schizophrenie (SZ) ist eine chronische psychische Erkrankung, an der ca. 1 % der Bevölkerung weltweit leiden. Die momentan verfügbaren Antipsychotika (AP) können zwar Symptome abmildern, aber nicht alle Patienten sprechen auf die Therapie an und nicht alle Symptome können (langfristig) behandelt werden. Die therapiebegleitenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) können sich auch negativ auf den Therapieerfolg auswirken. Die typischen AP agieren v.a. als Antagonisten am Dopamin D2-Rezeptor (D2R), lindern nur die Positivsymptome und können motorische Störungen bedingen. Es wird momentan diskutiert, ob die atypischen AP aufgrund der Bindung an einer Vielzahl von Rezeptoren und Rezeptorsubtypen zusätzlich die Negativsymptome und kognitive Defizite lindern können, und daher den typischen AP klinisch überlegen sind. Das breite Rezeptorbindungsprofil der atypischen AP kann allerdings auch zu metabolischen Störungen führen. Aufgrund der präklinischen und klinischen Erfahrungen mit dem D2R-Partialagonisten Aripiprazol (ARI) wird vermutet, dass D2R- Partialagonisten einen Fortschritt für die Therapie der SZ bieten könnten. 2-Bromtergurid (2-BT) zeigte in in-vitro-Studien eine ähnliche Affinität zum und intrinsische Aktivität am D2R wie ARI und band aber mit einer höheren Affinität an Serotonin 5-HT2AR und α2C-Adrenozeptoren. Im Allgemeinen sollen AP, die die drei genannten Rezeptoren blockieren, Positiv-, Negativsymptome und kognitive Defizite lindern können. Tergurid, die Muttersubstanz von 2-BT, konnte in klinischen Studien die Negativsymptome abschwächen, zeigte aber keine Wirkung gegen die Positivsymptome. Die in-vitro-Studien, die mit Tergurid und seinen Derivaten durchgeführt worden waren, zeigten auch, dass 2-BT dem Tergurid überlegen sein könnte. Daher war 2-BT für erste in-vivo- Tests ausgewählt worden, die im Rahmen der vorliegenden Promotion durchgeführt wurden. Mit etablierten, prädiktiven Tests der präklinischen SZ-Forschung wurden das antipsychotische Potential und das Auftreten von UAW untersucht. Sowohl die Ergebnisse des AIL- und CAR tests als auch die Resultate der Untersuchung der neuronalen Aktivität (c-fos) lassen vermuten, dass 2-BT antipsychotische Wirksamkeit besitzen könnte. Aufgrund der Bewertung nach akuter und chronischer Gabe sind extrapyramidal-motorische Störungen, für 2-BT eher unwahrscheinlich. Die chronische 2-BT-Gabe zeigte zudem, dass keine Veränderungen der untersuchten metabolischen Parameter auftraten, weshalb assoziierte metabolische Störungen ebenfalls unwahrscheinlich sind. Darüber hinaus wurde eine allgemeine 2-BT-Wirkung auf das Verhalten in vivo genauso bestätigt wie eine funktionell antagonistische Wirkung am 5-HT2AR. Inwiefern 2-BT eine Wirkung über den präsynaptischen D2R vermittelt, kann im Detail nicht beantwortet werden, da die postsynaptische D2R-Wirkung der gewählten 2 -BT-Dosen scheinbar die präsynaptischen Effekte überdecken. Die bisherigen Ergebnisse zeigen konsistent, dass 2-BT antipsychotisches Potential besitzen könnte und vermutlich kaum UAW hervorruft. Weiterführende Studien sollten sich mit der Wirksamkeit bei Negativsymptomen und kognitiven Defiziten sowie dem Hervorrufen bestimmter unerwünschter Wirkungen beschäftigen, um das Wirkprofil von 2-BT besser zu charakterisieren und die vielversprechende Entwicklung dieses potentiellen Arzneistoffs voranzutreiben.

Schizophrenia is a chronic mental disorder which affects about 1 % of the population worldwide. The antipsychotics (AP) currently available have the potential to alleviate symptoms, but not all patients respond to drug therapy and the relevant AP do not guarantee an effective (long-term) treatment for all patients. The adverse effects occasionally arising from treatment can jeopardize the success of a treatment, as well. Typical AP mainly act as antagonists at dopamine D2 receptors (D2R), and they are thus able to alleviate positive symptoms, and trigger extra-pyramidal adverse effects. There is an ongoing debate if atypical AP can alleviate negative symptoms and cognitive deficits due to their action at various receptors and receptor subtypes (multi target drugs), which would give them clinical superiority. Because of this broad receptor binding profile, metabolic parameters can be altered. Due to the successful preclinical and clinical application of the D2R partial agonist aripiprazole, other D2R partial agonists may potentially offer a similar, favourable clinical profile. Like aripiprazole, the ergoline 2-bromoterguride (2-BT) has been shown in in vitro studies to have a similar affinity to and intrinsic activity at D2R. However, compared to aripiprazole, its affinity to serotonergic 5-HT2AR and adrenergic α2CR is higher. In general, AP with a (functional) antagonistic activity at these three receptors are supposed to be able to alleviate all symptoms and deficits of schizophrenia. Terguride, the parent substance of 2-BT, is a D2R partial agonist which has preclinically and clinically been tested but has interestingly only shown an effect against negative symptoms. The in vitro studies mentioned above had also provided evidence of 2-BT being probably superior to terguride. Therefore, 2-BT was tested for the first time in in vivo studies, which are basis of the Ph.D. thesis at hand. Firstly, established and predictive tests of preclinical schizophrenia research were run in order to evaluate the antipsychotic potential and the likelihood of triggering adverse effects, which are characteristic for AP. The CAR and AIL test conducted, and the investigation regarding neuronal activity (c-fos) provided substantial evidence in favour of the possible antipsychotic effects of 2-BT. Furthermore, due to the assessment of acute and prolonged treatment, 2-BT is unlikely to induce motor adverse effects, a side effect distinctive for typical AP. During prolonged treatment, no alterations in body weight development, body fat proportion and food consumption have been observed. Hence, the metabolic disturbances associated with long-term application are unlikely, as well. Secondly, 2-BT has been shown affecting behaviour in general and acting in vivo as a functional antagonist at 5-HT2AR. However, its ability to act at the presynaptic D2SR could not be determined at all. The antagonism of 2-BT at the postsynaptic D2LR possibly concealed its effect at the D2SR. The results gained so far sufficiently prove that 2-BT may possess antipsychotic potential and causes only negligible adverse effects. Therefore, it is worth conducting further studies on its effect on negative symptoms and cognitive deficits as well as on other adverse effects connected to antipsychotic treatment.