Interleukin-1β induziert Cyclooxygenase-2-abhängig eine Synthese von Prostaglandin E2 mit anschließender Sekretion des Proteins CGRP in einer Zellkultur aus trigeminalen Ganglienzellen der Ratte

Abstract

Einleitung: CGRP nimmt eine Schlüsselrolle in der Pathophysiologie der Migräne ein. Primärer Bestandteil der Migräne sind Kopfschmerzen mit einem charakteristischen klinischen Erscheinungsbild. Für die nozizeptive Innervation migränerelevanter Strukturen des Kopfes ist das Ganglion trigeminale verantwortlich. In der Migräneentstehung lässt sich eine neuronale Sensibilisierung im trigeminalen System feststellen. An deren Etablierung sind verschiedene proinflammatorische Substanzen, wie Interleukin-1β (IL-1β) und Prostagalandin E2 (PGE2), beteiligt. Die Wirkung von IL-1β auf die CGRP- Sekretion und die Wirkweise verschiedener Migränemedikamente im Ganglion trigeminale waren Gegenstand dieser Arbeit. Ergebnisse: IL-1β führte zu einer Expression von COX-2 in neuronalen und glialen Zellen der trigeminalen Zellkultur und löste nachfolgend eine Sekretion von PGE2 in den Überstand der trigeminalen Zellkultur aus. Des weiteren verursachte sowohl PGE2 (nach 1 h) als auch IL-1β (nach 24 h) eine Sekretion von CGRP aus den neuronalen Zellen des Ganglion trigeminale. Die IL-1β-abhängige PGE2- und die CGRP-Sekretion konnten durch spezifische COX-2-Hemmer unterbunden werden. Zudem reduzierte Methylprednisolon die IL-1β induzierte CGRP-Sekretion. Sumatriptan, Metoprolol und Topiramat zeigten allerdings keine Wirkung auf die CGRP-Sekretion. Schlussfolgerung: Der IL-1β-abhängigen CGRP-Sekretion aus neuronalen Zellen ging eine COX-2-Induktion mit PGE2-Synthese in glialen und neuronalen Zellen voraus. Dieses Ergebnis unterstreicht die Bedeutung der neuro-glialen Interaktion und der neuronalen Sensibilisierung im Ganglion trigeminale für die Entstehung der Migräne. Zudem bietet die vorliegende Arbeit weitere Erklärungsansätze für die Wirkweise von Migränemedikamente. So sind die Triptane, im Gegensatz zu COX-2-Hemmern, schlecht wirksam bei Migränepatienten, bei denen bereits eine neuronale Sensibilisierung sattgefunden hat. Der fehlende Effekt von Metoprolol und Topiramat auf das Ganglion trigeminale steht in Einklang mit der These einer überwiegend zentralen Wirkweise dieser beiden Medikamente in der Migränetherapie.

Introduction: CGRP plays a pivotal role in the pathophysiology of migraine. Headache is the fundamental expression of migraine. The trigeminal ganglion innervates migraine-related structures of the head and transmits nozizeptive signals to the brainstem. During the development of migraine a neural sensitization takes place in the trigeminal system. Proinflammatory substances, such as interleukin-1β (IL-1β) and Prostagalandin E2 (PGE2), are involved in the establishment of neuronal sensitization. Therefore, the effect of IL-1β and PGE2 on CGRP secretion and the mode of action of selected migraine drugs in the trigeminal ganglion are analyzed in this thesis. Results: IL-1β caused an expression of COX-2 in neuronal and glial cells of trigeminal cell culture. PGE2 was measured in the supernatant of trigeminal cell culture 4 h after IL-1β administration. Furthermore PGE2 (after 1 h) and IL-1β (after 24 h) induced a secretion of CGRP into the supernatant. The IL- 1β-induced PGE2 and CGRP secretion was almost completely blocked by selective COX-2 inhibitors. Methylprednisolone was able to reduce the IL-1β-induced CGRP secretion solely. Neither sumatriptane, nor metroprolol or topiramate had any effect on the CGRP secretion. Conclusion: The IL-1β-dependent CGRP secretion from neuronal cells was advanced by a COX-2-induced PGE2 synthesis in glial and neuronal cells. These results highlight the importance of neuro-glial interaction and neuronal sensitization in the trigeminal ganglion for the development of migraine. In addition, the present study provide further explanations, how specific drugs might act in migraine therapy. Triptans for example are in contrary to COX-2-inhibitors poorly effective in migraine treatment after neuronal sensitization has been established. The failure of metoprolol and topiramate is consistent with the assumption of a predominantly central mode of action for these two drugs in migraine therapy.