Pharmakokinetik von Antibiotika bei kritisch Kranken - Bedeutung der Nierenfunktion und der Bindung an Plasmaproteine

Abstract

Kritisch kranke Patienten leiden häufig unter bakteriellen Infektionen und werden antibiotisch behandelt. Regelmäßig liegen jedoch erhebliche pharmakokinetische Veränderungen vor, sodass die Anwendung konventioneller Dosisempfehlungen suboptimale Konzentrationen und Konzentrations-Zeit-Verläufe nach sich zieht. Dies gefährdet insbesondere im Falle von Infektionen durch wenig sensible Erreger den Therapieerfolg und begünstigt möglicherweise die Verbreitung von resistenten Erregern. Eine individuell optimierte Dosierung ist wünschenswert, setzt aber das Verständnis der pharmakokinetischen Veränderungen voraus. Als maßgebliche Einflussgrößen auf die Pharmakokinetik wurden in dieser Arbeit die Nierenfunktion und die Proteinbindung untersucht. Die Nierenfunktion ist für Vancomycin und Meropenem (und viele weitere Substanzen) die wichtigste Determinante der Clearance. Ihre Bestimmung in der klinischen Routine ist auf verschiedene Arten möglich. Unter den in der Klinik üblichen Methoden bietet die Messung der Kreatinin-Clearance mittels Sammelurin die beste Präzision, während die Schätzung mit Hilfe der Cockcroft- Gault Formel recht ungenau ist. Als weiterer Marker der Nierenfunktion bietet die Konzentration von Cystatin C im Plasma eine interessante Kombination aus Einfachheit und Genauigkeit, die weitere Untersuchungen rechtfertigt. Die Dosisanpassung ist nicht nur bei Nierenfunktionseinschränkungen relevant, sondern auch bei der sogenannten augmented renal clearance. Dieses bei kritisch Kranken wohl häufige Syndrom begünstigt durch die supraphyisologisch gesteigerte glomeruläre Filtrationsrate subtherapeutische Konzentrationen. Bei hochgradig proteingebundenen Antibiotika wie Ertapenem oder Ceftriaxon können Änderungen des ungebundenen Anteils zu gravierenden Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter führen. Diese Änderungen lassen sich nicht alleine durch die bei kritisch Kranken häufig reduzierte Konzentration von Albumin erklären, sondern sind zumindest teilweise auf Modifikationen der Bindungsaffinität und -kapazität von Albumin selbst zurückzuführen. Während dies wahrscheinlich keine Auswirkungen auf Ebene der freien Wirkstoff- Konzentrationen im Plasma hat, hängt die Interpretation totaler Konzentrationen erheblich davon ab. In der Praxis könnte dies vor allem für Vancomycin eine Rolle spielen, dessen totale Konzentrationen in der klinischen Routine im Rahmen von therapeutic drug monitoring regelmäßig bestimmt werden. Die direkte Bestimmung der freien Konzentrationen würde dieses Problem umgehen. Es bestehen jedoch methodische Schwierigkeiten, da die Proteinbindung in vitro während der Bestimmung z.B. per Ultrafiltration sehr sensibel auf die experimentellen, ggf. nicht physiologischen Bedingungen (z.B. pH und Temperatur) reagiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit tragen zum Verständnis der pharmakokinetischen Verändungen bei kritisch Kranken und damit zu einer individuell optimierten Antibiotika-Therapie bei. Im Sinne einer rationalen Anwendung von Antibiotika mag dies dem Erhalt der schwindenden Behandlungsoptionen für Infektionen durch zunehmend resistentere Erreger dienen.

Critically ill patients are at a high risk of bacterial infections and are often treated with antibiotics. Pharmacokinetic alterations are frequent, and the implementation of conventional dosing recommendations leads to suboptimal concentrations and concentration-time profiles. In particular when treating infections caused by less susceptible pathogens, therapeutic success is at risk, and the spread of resistant pathogens may be promoted. Individually optimized dosing is desirable, but requires the appreciation of the pharmacokinetic alterations. The focus of the present work was the impact of renal function and of protein binding is investigated. Renal function is the main determinant of clearance for vancomycin and meropenem (and many other agents). In clinical routine, it can be quantified by several methods. Among those in use, measurement of creatinine clearance by urine collection offers the best precision, whereas estimation by the Cockcroft-Gault formula is rather imprecise. Alternatively, the plasma concentration of cystatin C is a simple and precise marker of renal function, which justifies further investigations. Dose adjustments are not only relevant in the case of reduced renal function, but also in the case of augmented renal clearance. This syndrome is apparently frequent among cricitally ill patients and leads to subtherapeutic concentrations because of a supraphysiologically increased glomerular filtration rate. Variations of the unbound fraction can cause important alterations of the pharmacokinetic parameters of highly protein bound antibiotics such as ertapenem or ceftriaxone. Those variations cannot be explained by the reduced concentration of albumin alone, which is prevalent among critically ill patients, but are at least in part due to modifications of the binding affinity and capacity of albumin itself. Whereas unbound concentrations in plasma are probably unaffected, the interpretation of total concentrations is severely concerned. In practice, this could be of particular importance in the case of vancomycin, the total concentration of which is frequently assessed in clinical routine by therapeutic drug monitoring. Direct quantification of unbound concentrations would bypass this problem. However, there are methodological difficulties, because, protein binding in vitro is highly susceptible to experimental, possibly not physiological conditions (e.g. pH and temperature). The results of the present work contribute to a better understanding of the pharmacokinetic alterations in critically ill patients and thus to individual optimization of antibiotic treatment. For the purpose of a rational use of antibiotics, this may support the preservation of dwindling treatment options for infections caused by increasingly resistant pathogens.