Medikamentöse Kombinationstherapie bei pulmonalarterieller Hypertonie

Abstract

Die pulmonalarterielle Hypertonie (PAH) zeichnet sich ohne adäquate Therapie durch einen hohen Leidensdruck und eine stark eingeschränkte Prognose aus. Limitierender Faktor ist meist ein Rechtsherzversagen. Medikamentöse Monotherapien bringen oft nur eine vorübergehende Stabilisierung. In der vorliegenden Arbeit wurde bei 13 Patienten mit höhergradiger PAH (n = 11 mit IPAH, n = 2 mit kollagenoseassoziierter PAH; weiblich n = 10, mittleres initiales Alter 52 Jahre) unter Einbeziehung prognostisch relevanter Parameter (funktionelle NYHA Klasse, systolischer pulmonalarterieller Druck, spiroergometrische und hämodynamische Parameter) untersucht, ob sich unter individuell angepasster Kombinationstherapie ein Langzeitnutzen realisieren lässt. Insbesondere spielte die adäquate Senkung des systolischen PAP ≤ 50 mmHg im Zusammenhang zum erhöhten Risiko einer terminalen Rechtsherzdekompensation bei dauerhaft erhöhten Druckwerten eine relevante Rolle. Nach ausgeschöpfter Monotherapie bzw. bei erheblicher Verschlechterung des klinischen Status und der prognostisch relevanten Parameter wurde, bezugnehmend auf die komplexe Pathogenese der PAH mit der Möglichkeit einer Beeinflussung der verschiedenen Signalwege, eine Kombinationstherapie (Calciumantagonisten, Endothelinrezeptorantagonisten, Prostanoiden sowie Phosphodiesterase – 5 – Inhibitoren) eingeleitet. Reevaluiert wurde nach einem annähernd 3 – und 6 – monatigen Intervall und zum Endevaluationszeitpunkt (im Mittel 31±17 Monate) unter angepasster Kombinationstherapie. Unter individuell angepasster Kombinationstherapie ließ sich der funktionelle Status in einem prognostisch günstigeren Bereich etablieren (initial im Mittel NYHA 3 vs. 2 zum Endevaluationszeitpunkt unter Kombination). Kein Patient befand sich zum Endevaluationszeitpunkt in der NYHA Klasse 4. Im Mittel konnte bei den 13 Patienten eine Drucksenkung von initial 71 mmHg auf 56 mmHg (p = 0,05) unter individueller Kombinationstherapie erzielt werden. Davon liessen sich bei n = 6 Patienten zum Endevaluationszeitpunkt Werte ≤ 50 mmHg nachweisen. Die spiroergo-metrische Beurteilung der kardiopulmonalen Belastbarkeit ergab eine statistisch signifikante Verbesserung unter individueller Kombinationstherapie des peak VO2 (initial 14,5 ml/min/kg vs. 18,9 ml/min/kg zum Endevaluationszeitpunkt unter Kombinationstherapie, p = 0,013), von EQCO2 AT (initial 44 vs. 42,7, p = 0,04) und des maximalen Sauerstoffpulses (initial 7,3 vs. 10 ml/beat, p = 0,006). Hervorzuheben ist ein konkordantes Verhalten zwischen dem funktionellen Status peak VO2 und dem systolischen PAP mit einer Verbesserung unter angepasster Kombinationstherapie. Unter Kombinationstherapie zeigen die in der Subgruppe evaluierten hämodynamischen Parameter zum größten Teil eine relevante Verbesserung: Annähernde Halbierung des RAP auf 4,3mmHg; PAPs initial 89,4 vs. 69,8 mmHg unter Kombinationstherapie (p = 0,066; möglicher Trend); mittlerer PAP initial 56,8 mmHg vs. 44,4 mmHg (p = 0,049); PVR initial 14,9 WE vs. 8,8 WE (p = 0,008); Cardiac Index von 1,9 l/min/m2 auf 2,3 l/min/m2 (p = 0,066, möglicher Trend); pulmonalarterielle Sauerstoffsättig-ung initial 61,7 auf 68,4 Vol% (p = 0,02). Insgesamt ließ sich unter angepasster Kombi-nationstherapie bei allen Patienten ein Überleben bis zum Endevaluationszeitpunkt sichern. Der Einsatz einer Kombinationstherapie ist eine attraktive therapeutische Option bei Patienten mit PAH mit hohem symptomatischem Benefit und möglichem prognostischem Impact.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a life threatening and disabling disease. Available mono-therapies have been shown to be effective in reducing symptoms and improving short term survival, but long term survival is still jeopardized and clinical improvement is still unsatisfactory. Due to the multifactorial pathobiology, combination therapy might be a useful option to influence different targets with a more potent and longer lasting effect, especially in reducing PAPsyst. (RVPS) ≤ 50 mmHg. The right heart is not capable to tolerate a high pressure for a longer period. Right heart failure is mostly the limitation for patients with PHT. I investigated the effect of optimized combination therapy and its feasibility in a group of 13 pts. out of our series of 240 pts. with pulmonary hypertension (11 IPAH, 2 PAH associated with collagenous tissue disease; female n=10; mean age baseline 52 years). Right heart catheterization (RHC) was performed in a subgroup of 12 pts.. Initially, pulmonary hypertension was severe and had led to right heart failure in the majority of pts.: NYHA 3; PAPsyst. (echo) 71 mmHg; peak VO2 14,5 ml/min/kg; EQ CO2 AT 44; O2Puls max. 7,3 ml/beat;; right heart catheterization: PAPsyst. 89,4 mmHg; PAPmean 57 mmHg; PVR 14,9 WE; CI 1,9 l/min/m²; PAO2 61,7 %. After deterioration with single medication combination therapy was started. Follow up after 3, 6 months. Optimized combination therapy (with endothelin receptor antagonists, prostanoids, phosphodiesterase-5 inhibitors, calcium channel blockers in various combinations) for at least 6 months (mean 31±17 months) had led to clinical improvement in the majority of pts.: NYHA 2; PAPsyst. 56 mmHg, p=0,05, (In 6 pts. PAPsyst. fall below 50 mmHg (mean 36 mmHg.); peak VO2 18,9 ml/min/kg, p=0,013; EQCO2 42,7, p=0,04; O2Puls max. 10 ml/beat, p=0,006; RHC: PAPsyst. 69,8 mmHg, p=0,066 (trend); PAPmean 44 mmHg, p= 0,04; PVR 8,8 WE, p=0,008; CI 2,3 l/min/m², p= 0,066 (trend); PAO2 68,4 %,p= 0,02. No patient died. All patients tolerated the combinations without major side effects. Combination therapy in pulmonary arterial hypertension is an attractive therapeutic option with great symptomatic benefit and might have considerable prognostic impact.