Osteoporose bei primärer Nebennierenrindeninsuffizienz

Abstract

Einleitung Patienten mit primärer Nebennierenrindeninsuffizienz (M. Addison) und Adrenogenitalem Syndrom (AGS) erhalten eine lebenslange Glukokortikoid- Substitutionstherapie. AGS-Patienten beginnen nach Diagnosestellung in der Kindheit mit einer Glukokortikoidtherapie. Patienten mit M. Addison haben meist einen späteren Krankheitsbeginn und fangen dann mit der Substitutionstherapie an. Die Dosis der Glukokortikoid-Substitutionstherapie scheint noch immer die endogene Steroidproduktion, wie sie bei Nebennieren- Gesunden vorliegt, zu übersteigen. Eine gefürchtete Nebenwirkung ist die Entwicklung einer glukokortikoidinduzierten Osteoporose. Klinische Beobachtungen legen nahe, dass Patienten unterschiedlich sensitiv auf therapeutische Glukokortikoidgaben reagieren. Es zeigte sich, dass die Glukokortikoidsensitivität durch Polymorphismen am Glukokortikoidrezeptorgen beeinflusst werden kann und so möglicherweise Einfluss auf die Knochendichte nehmen könnte. In dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob Patienten mit M. Addison und AGS unter ihrer aktuellen Glukokortikoidtherapie eine erniedrigte Knochendichte aufweisen. Des Weiteren, ob es Unterschiede in der Knochendichte bei Patienten mit M. Addison in Abhängigkeit des verwendeten Glukokortikoidtypes gibt und ob DHEA (Dehydroepiandrosteron) einen Effekt bei den Patientinnen zeigt. Schließlich sollte analysiert werden, ob der BclI- Polymorphismus des Glukokortikoidrezeptors Einfluss auf die Knochendichte hat. Methodik Die prospektive Querschnittsstudie wurde an 122 Patienten mit primärer Nebennierenrindeninsuffizienz und Adrenogenitalem Syndrom der endokrinologischen Hochschulambulanz der Charité Berlin und des Endokrinologikums Berlin durchgeführt. Bei allen Patienten wurde die Knochendichte mit der DXA-Methode gemessen. Es erfolgten Blutuntersuchungen auf Knochenmarker, Mineralsalze, Vitamine und Hormone sowie die Bestimmung von Knochenabbaumarkern im 24h-Sammelurin. Bei AGS-Patienten wurden zusätzlich Steroidhormonvorstufen im Blut gemessen. Zudem erfolgte die Bestimmung des BclI-Polymorphismus. Alle Patienten erhielten einen Osteoporoserisiko- und einen Lebensqualität-Fragebogen. Ergebnisse Patienten mit M. Addison und AGS weisen Knochendichtewerte im normalen Referenzbereich (-2 bis +2) auf. Bei AGS-Patienten wurden signifikant niedrigere Z-Werte an Schenkelhals und Ward Dreieck gefunden im Vergleich zur Addison-Gruppe. Unter Prednisolon-Therapie wurden signifikant niedrigere Knochendichtewerte an Schenkelhals, Ward Dreieck und der Lendenwirbelsäule sowie erniedrigtes Serum-Osteocalcin gemessen. Unter DHEA-Therapie wurden signifikant höhere Z-Werte der Lendenwirbelsäule und Ward Dreieck bestimmt, sowie niedrigere Crosslinks im Urin. Patienten mit homozygotem BclI-Polymorphismus (GG) zeigten signifikant erhöhte Knochenumbaumarker trotz vergleichsweise niedrigster Hydrocortison- Substitutionsdosis. Schlussfolgerung Erwachsene Patienten mit M. Addison und AGS unter niedrig dosierter Glukokortikoidtherapie zeigten Knochendichtewerte im normalen Referenzbereich. Bei Addison-Patienten wurde unter Substitutionstherapie mit dem länger wirksamen Prednisolon im Vergleich zu Hydrocortison signifikant niedrigere Knochendichtewerte gemessen. Eine zusätzliche DHEA-Therapie bei weiblichen Patienten mit M. Addison scheint einen günstigen Effekt auf die Knochendichte zu besitzen. Träger des GG-Allels des BclI-Polymorphismus erhielten die durchschnittlich niedrigste Hydrocortison-Substitutionsdosis und zeigten erhöhte Knochenabbaumarker. Dies stützt die Theorie einer erhöhten Glukokortikoidsensitivität dieser Glukokortikoidrezeptor-Variante.

Introduction Primary adrenal insufficiency (PAI; Addison’s disease) and congenital adrenal hyperplasia (CAH) require a lifelong glucocorticoid- replacement therapy which still tends to be higher than the normal endogenous production in healthy subjects. CAH patients are mostly diagnosed and start glucocorticoid-treatment in early childhood, whereas Addison’s patients have a later onset of their disease and treatment. It is known that glucocorticoids can induce osteoporosis. Clinically, some patients seem to appear more sensitive to therapeutic administration of glucocorticoids than others. Glucocorticoid-sensitivity is at least partially genetically determined by polymorphisms of the glucocorticoid-receptor (GR) and might influence bone mineral density (BMD). The study analyses whether BMD in patients with Addison’s disease and CAH under current glucocorticoid-treatment is reduced. Furthermore the study evaluates whether BMD in Addison’s patients is influenced by the glucocorticoid-type or an additional DHEA-treatment in Addison’s women. Finally, the study investigates whether the BclI polymorphism of the GR has an influence on BMD. Methods The prospective, cross-sectional study included 122 patients with PAI and CAH of the endocrine outpatient clinic of the Charité Berlin and the „Endokrinologikum“ Berlin. BMD was measured by dual-energy-x-ray absorptiometry. Serum levels of bone markers, minerals, vitamins, hormones, urinary bone resorption markers and for CAH steroid hormone precursors were measured. BclI polymorphism was determined. All patients received an osteoporosis risk as well as a quality of life questionnaire. Results Patients with PAI and CAH had BMD in the normal reference range (-2 to +2). Patients with CAH had significantly lower Z-scores at the femoral neck and Ward’s region than the Addison’s group. Significantly lower BMD values at the femoral neck, Ward’s region and lumbar spine and lower osteocalcin levels were measured on prednisolone-therapy in PAI. Addison’s women on DHEA showed significantly higher Z-Scores in lumbar spine and Ward’s region and lower urinary crosslinks compared to non-DHEA treated women. Patients with homozygous BclI polymorphism (GG) showed significantly increased bone turnover markers despite receiving the lowest hydrocortisone substitution dose. Conclusion Adult patients with PAI and CAH under low-dose glucocorticoid-therapy showed BMD values in the normal reference range. Addison's patients treated with the longer-acting prednisolone had significantly lower BMD. An additional DHEA-therapy in women with Addison's disease appears to have a positive effect on BMD. Carriers of the GG-allele of the BclI polymorphism received the lowest average hydrocortisone substitution dose and showed increased bone resorption markers. This supports the theory of increased glucocorticoid-sensitivity of this glucocorticoid-receptor variant.