dc.contributor.author
Schmitz, Volker
dc.date.accessioned
2018-06-07T19:07:39Z
dc.date.available
2009-11-25T11:45:29.287Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/5771
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9970
dc.description.abstract
Erst die Entwicklung und Einführung der heute benutzten immunsuppressiven
Medikamente aus der Familie der Calcineurin Inhibitoren (Cyclosporin,
Tacrolimus) hat zu der rasanten Entwicklung auf dem Gebiet der Transplantation
solider Organe geführt. Ein großes Problem dieser Substanzen ergibt sich aus
deren geringer therapeutischer Breite, die vor allem im Langzeitverlauf zu
einer Reihe unerwünschter Wirkungen wie Neurotoxizität, Bluthochdruck,
Diabetes mellitus und chronischer Nephrotoxizität führen kann. Die Erfahrungen
der letzten zwei Dekaden haben gezeigt, dass ein pharmakokinetisches
Medikamentenmonitoring allein als Strategie zur Vermeidung chronischer
Toxizität nicht ausreicht, wohingegen toxikodynamische, auf sog. Biomarkern
basierende Untersuchungen sehr viel Erfolg versprechendere Konzepte darstellen
könnten. Unser Ziel war es daher zunächst, herauszufinden, inwieweit unser
eigenes Patientenkollektiv unter einer langjährigen Exposition mit Calcineurin
Inhibitoren eine chronische Nierenfunktionsstörung zeigt. Diese Analyse
führten wir an Patienten nach Lebertransplantation durch, da hier andere
Einflüsse auf die Nierenfunktion, wie immunologische Vorgänge oder im Rahmen
der Transplantation auftretende Konservierungsschäden, weitestgehend
ausgeschlossen werden können. Entsprechend anderer Arbeiten bestätigte sich
auch bei unseren Patienten eine in erster Linie durch Cyclosporin induzierte
Nephrotoxizität, die sich in unserer retrospektiven Analyse in der Regel nicht
nach Gabe alternativer, weniger toxischer Substanzen (MMF) verbessern ließ.
Ursächlich hierfür diskutierten wir, dass die Diagnose einer
Nierenfunktionsstörung anhand konventioneller Marker (Kreatinin)
wahrscheinlich häufig zu spät gestellt wird, wenn bereits ein irreversibler
Nierenschaden vorliegt. In einem zweiten Abschnitt dieser Arbeit fokussierten
wir uns in tierexperimentellen Studien auf neue moderne Diagnosetechniken
(HPLC-MS, NMR) zur früheren Identifizierung möglicher Risikogruppen. Hierdurch
ist es uns in einer systematischen Analyse gelungen, signifikante
dosisabhängige Veränderungen verschiedener Urinmetabolite nachzuweisen, die
mit den histomorphologischen Nierenveränderungen (Tubulusschaden) und
konventionellen Funktionsparametern (glomeruläre Filtrationsrate (GFR),
Serumkreatininwerten) einhergehen. Weiter konnten wir zeigen, dass ein
zusätzlicher Ischämie-/Reperfusionsschaden zu einer Verstärkung dieser Effekte
führt. In der frühen Behandlungsphase fand sich außerdem ein Anstieg
sogenannter F2t-Isoprostane, die einen indirekten Hinweis für das Vorliegen
freier Radikale geben. Diese ließen sich sowohl mit den Gewebespiegeln der
Immunsuppressiva als auch mit den am meisten veränderten Metaboliten im Urin
korrelieren. Um der Frage nachzugehen, inwieweit eine Beeinflussung der
mitochondrialen Zellfunktion in der Pathogenese der Calcineruin Inhibitor
assoziierten Nephrotoxoizität eine Rolle spielt, aber auch zur qualitativen
Beurteilung eines Ischämie-bedingten Gewebeschadens zur Evaluierung einer
möglichen Verbesserung von Konservierungsmethoden, etablierten wir eine
Nachweismethode für Nukleotide und optimierten die Gewebe-Asservierungs- und
Extraktionsmethoden, um so eine objektive Analyse dieser labilen Verbindungen
zu erreichen. Das Ergebnis zeigte, dass es offensichtlich zumindest in der
Frühphase der Exposition von Immunsuppressiva zu keiner signifikanten
Beeinflussung energiereicher Nukleotide im Nierengewebe kommt und sich
lediglich unter einer maximalen Dosis von Cyclosporin und Sirolimus ein Abfall
von ATP zeigt. Da sich in unserer Versuchsreihe zur Immunsuppressivatoxizität
eine Verstärkung der Schädigungsmechanismen nach Transplantation bzw. kalter
Ischämie gezeigt hatte, untersuchten wir in einer weiteren Studie, ob und
inwieweit sich durch eine Modifikation der heute etablierten
Konservierungsmethoden eine Verbesserung der Organqualität möglich ist.
Hierbei zeigte sich, dass eine initiale Perfusion mit der niedrig viskösen
Lösung HTK mit anschließender Konservierung in UW zu einer besseren Erhaltung
der Zellenergiespeicher (Energieladung) und zu einem besseren funktionellen
Ergebnis nach Transplantation führen können. Zusammenfassend ergeben unsere
Arbeiten neue Einblicke in die Pathophysiologie von unter Immunsuppression und
nach Ischämie-/Reperfusion auftretenden Nierenfunktionsstörungen. Da es sich
jedoch um ein multifaktorielles Geschehen mit vielen Variablen handelt,
bleiben nach wie vor viele Fragen ungeklärt. Weitere Analysen unserer
Arbeitsgruppe richten sich nun auf eine Untersuchung der Pathomechanismen in
einem tierexperimentellen Modell für chronische Rejektion sowie auf eine
Metabonomics-basierende Untersuchung von Patienten im Rahmen einer
prospektiven (sogenannten „proof-of-concept“) Studie bei Patienten nach
Nierentransplantation.
de
dc.description.abstract
With improvements of surgical techniques and perioperative care, survival of
liver transplant patients has continuously improved over the last decades.
Unfortunately, this trend is accompanied by a growing incidence of chronic
renal failure. Also, due to the introduction of the MELD system, a large
proportion of patients present with some degree of renal dysfunction prior to
transplantation, which increases the risk of acute renal failure
postoperatively. Since currently used clinical markers to monitor
nephrotoxicity, like serum creatinine and pharmacokinetic drug monitoring, can
not successfully discriminate patients at risk, the focus should shift to new
diagnostic tools which could identify at-risk patients earlier and allow for
kidney rescue therapies to commence before structural damage occurs. Thus, new
strategies based on so-called biomarkers are promising. The first aim of our
studies was to identify risk factors for chronic nephropathy in a cohort of
liver transplant patients. As a major risk factor, we identified the
calcineurin inhibitor (CI) cyclosporine. Liver transplant patients are of
special interest, since in this collective in contrast to kidney
transplantations, additional nephrotoxic factors such as ischemia reperfusion
injury or immunology can be excluded. In the next part, we focused in animal
based studies on novel strategies (HPLC-MS, NMR) to earlier identify CI-
induced nephrotoxicity. In a systematic analysis, we identified a number of
metabolites in urine that changed significantly, and these could be correlated
to histomorphologic changes of tubulus damage and conventional parameters of
kidney dysfunction (inuline clearance, creatinine). Changes were not only
dose-dependent, but also aggravated by additional ischemia reperfusion injury.
Next, we aimed to clarify a possible involvement of mitochondrial functions in
the pathogenesis of calcineurin inhibitor toxicity. Therefore, we established
and validated a new method to detect nucleotides (ATP, ADP etc.) in tissue. In
animal studies we found that only long-term treatment with CI´s induces a
significant reduction of the cellular energy state (reduction of ATP), whereas
short-term treatment seems to have no effect on the tissue nucleotide status.
In summary, our publictations give new insights into the metabolic changes
under immunosuppression induced nephrotoxicity. However, the complexity of the
pathophysiology still leaves many questions unanswered (e.g. influence of
chronic/acute rejection, transferability of study results in rats to humans),
which should be targeted in further investigations.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Metabonomics - Charakterisierung einer Immunsuppressions-assoziierten
Nephrotoxizität in der Transplantationsmedizin
dc.contributor.contact
volker.schmitz@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Jürgen Klempnauer, Hannover
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Hans.-J. Schlitt, Regensburg
dc.date.accepted
2009-11-09
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000014264-2
dc.title.translated
Metabonomics - Characterization of Immunosuppression induced nephroxicty in
Transplant Patients
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000014264
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000006659
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access