Ergebnis und Prognose nach Reanimation seit Empfehlung und Einsatz der milden therapeutischen Hypothermie

Abstract

Die milde therapeutische Hypothermie zur Neuroprotektion wird für Patienten nach erfolgreicher Reanimation, die anhaltend komatös sind, empfohlenen. Dieser Empfehlung liegen mehrere größere Studien zu Grunde, welche neben einer signifikanten Verbesserung des Überlebens auch eine signifikante Verbesserung der Neurologie gezeigt haben. Bereits in der Initialphase der Intensivtherapie stellt sich die Frage nach einer Vorhersage der neurologischen Prognose des Patienten. Die Dauer und Schwere des erlittenen globalen Sauerstoffmangels im Rahmen des Herz-Kreislaufstillstands stellt hier den größten Einflussfaktor für die Entwicklung einer postanoxischen Encephalopathie dar. Die Ausprägung der neurologischen Defizite kann aber sehr variabel sein, der Verlauf kann von einer leichten kognitiven Dysfunktion bis hin zum persistierenden vegetativen Status reichen. Die globale Hypoxie während und nach Reanimation, wird aktuell als zwei-zeitiges Geschehen verstanden. Der initialen Hypoxie bei Kreislaufstillstand mit direkter Zellnekrose im Rahmen der no-flow-Phase folgt eine spätere Induktion von Apoptosemechanismen durch verschiedene, nicht vollständig geklärte Signalkaskaden, die zu einer Vergrößerung des geschädigten Areals führen können und somit noch Stunden nach erfolgreicher Reanimation mit z.B. relativ kurzer Hypoxiedauer eine Kaskade aktivieren, in Folge derer der initial begrenzte Hypoxieschaden möglicherweise vergrößert wird. Dieser Effekt wurde bereits als Reperfusions Syndrom beschrieben. Die klinisch-neurologische Untersuchung zur prognostischen Einschätzung verwendet aktuell eine Kombination aus laborchemischen Markern (NSE, S-100) und technischen Methoden (SEP, EEG). Hinzu kommen klinische Zeichen wie Pupillen- und Kornealreflexe, motorische Antwort auf Schmerzen, Myoklonien oder komplexe Krampfanfälle. Diese Verfahren wurden an Kollektiven nach Reanimation in der Zeit vor Einführung der Hypothermie evaluiert. Daher ist unklar, ob weiterhin von einer hohen Zuverlässigkeit der Parameter ausgegangen werden kann. Im Rahmen dieser Arbeit wurde daher neben der Evaluation des Langzeit-Überlebens nach Hypothermietherapie auch die Aussagekraft der neurologisch-technischen (SEP) und laborchemischen (NSE) Untersuchung an Hypothermiepatienten re- evaluiert. Es konnte gezeigt werden, das der positive Effekt bezogen auf das Überleben der Patienten nach Hypothermietherapie auch über einen Zeitraum von zwei Jahren noch nachweisbar ist. Da die ersten Studien zum Einsatz von Hypothermie an Patienten mit einem initialen Kammerflimmern erfolgten, stellte sich auch die Frage des Nutzens der Hypothermietherapie bei anderen Rhythmusstörungen wie Asystolie oder pulslose elektrische Aktivität. Hier konnten wir keinen signifikanten Vorteil bezogen auf Mortalität und klinischen Verlauf feststellen im Vergleich zu einem historischen Kontrollkollektiv ohne Hypothermietherapie. Es zeigte sich lediglich ein positiver Trend unter Hypothermietherapie. Derzeit kann keine eindeutige Aussage zum Einsatz der milden therapeutischen Hypothermie bei diesen Rhythmusstörungen gemacht werden. Eine weitere Frage ist die Auswirkung der physiologischen Bradykardie unter Hypothermie und eine mögliche proarrhythmische Wirkung. Hier konnten wir nachweisen, dass es zu einer deutlichen Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit im EKG unter Hypothermie kommt, allerdings ohne signifikant erhöhtes Vorkommen maligner Rhythmusstörungen (KF, VT oder Torsade de pointes). Nach Ende der Hypothermietherapie kommt es dann wieder zur Normalisierung der QTc- Zeiten, sodass es unter Hypothermie möglicherweise zu einer Stabilisierung der Zellmembranen und Abnahme der arrhythmogenen Potenz kommt. Die eigenen Untersuchungen zur Validität des laborchemischen Markers Neuronspezifische Enolase (NSE) nach Hypothermietherapie haben gezeigt, dass es Patienten gibt, die NSE Werte deutlich oberhalb des von der American Academy of Neurology empfohlenen Grenzwertes von 33μg/l haben und dennoch ein sehr gutes neurologisches Ergebnis haben. Eine Begrenzung der Intensivtherapie in einem Bereich der NSE bis 97μg/l sollte nicht ausschließlich auf dieser Untersuchung erfolgen. Weiterhin wurde die Medianus-SEP Untersuchung nach Hypothermietherapie re-evaluiert. Unsere Daten zeigen, das es nach Hypothermietherapie in einem Kollektiv von 135 Patienten einen Patienten gab, der trotz fehlender corticaler N20 Antwort in der ersten SEP Untersuchung am dritten Tag nach Reanimation, im weiteren Verlauf einen guten neurologischen Verlauf hatte. Ein weiterer Patienten, mit nur sehr schwacher N20 Reizantwort, erholte sich im Langzeitverlauf vollständig. Daher muss auch die Medianus-SEP Untersuchung zur Vorhersage der neurologischen Prognose vorsichtig bewertet werden. Zusammenfassend sollten daher neben der klinischen Untersuchung des Patienten eine Kombination verschiedener Untersuchungen, auch wiederholt, zum Einsatz kommen, wenn der Patient eine Hypothermietherapie nach Reanimation erhalten hat, um die weitere Prognose abschätzen zu können. Für eine grundsätzliche Empfehlung der milden therapeutischen Hypothermie auch nach Asystolie oder PEA sind in der Zukunft noch weitere Untersuchungen notwendig.

Mild therapeutic hypothermia is recommended by international guidelines in survivors after cardiac arrest that remain unconscious on admission to the hospital. This was proven by multi-center trials revealing lower mortality and better neurological outcome for the use of hypothermia. An important question even during the first days after cardiac arrest concerns the neurological outcome of the patient, which is mainly determined by the duration of the global lack of oxygen during cardiac arrest and the following posthypoxic encephalopathie. Furthermore the patients’ neurological deficits are variable and can range from a mild cognitive dysfunction to a persistent vegetative state. Currently a combination of measurement of median nerve somatosensory evoked potentials, EEG, clinical examination and neuron specific enolase (NSE) as a biomarker for brain damage is used for prognostication. All parameters have been evaluated in times before hypothermia became therapeutic standard treatment. Therefore these tools need to be re-evaluated. However, our data indicate that recovery of consciousness and cognitive functions is possible in spite of absent or minimally present N20 responses more than 24 hours after cardiac arrest in a very small proportion of patients. In addition NSE should be interpreted with caution as levels drawn 72 hours after ROSC correlated poorly with neurological outcome and the usefulness of current NSE cutoff values for prognosis during post-resuscitation care seem limited in these patients. Decision on discontinuation of treatment should therefore always be based on a full assessment of complementary clinical observations and neurophysiological testing. Furthermore hypothermia was evaluated in patients with non-shockable rhythms. There was no significant benefit but only a trend towards a better outcome due to hypothermia. The influence of mild therapeutic hypothermia towards the QT interval has been also evaluated in a prospective study of 34 consecutive survivors after cardiac arrest with continuous Holter ECG monitoring over the first 48 hours. During hypothermia the QTc-interval increased significantly but without any increase of life-threatening arrhythmias. In conclusion, neurological prognostication in patients undergoing hypothermia treatment after cardiac arrest should be made with caution and only after repetitive neurological testing and clinical examination. For a general recommendation of mild therapeutic hypothermia in all rhythms leading to cardiac arrest more data are needed in the future.