Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter. Trotz der mit Hilfe von risikostratifizierten Therapieprotokollen erheblich verbesserten Langzeitresultate erleiden noch immer 20 bis 30% der Patienten ein Rezidiv. Da Rezidive mit einer erhöhten Therapieresistenz einhergehen, stellen sie eine besondere therapeutische Herausforderung dar. Polymorphismen Fremdstoff-metabolisierender Enzymsysteme sind mit einem erhöhten Krebsrisiko in Verbindung gebracht worden, da sie zu einer erheblichen interindividuellen Variabilität bei der Metabolisierung von Karzinogenen und Arzneimitteln führen können. Glutathion-S-Transferasen (GST) sind am Metabolismus mutagener und alkylierender Substanzen beteiligt. Homozygote Deletionen der GST der µ- und θ-Klasse (GSTM1 und GSTT1) haben einen Enzymverlust und somit ineffizienten Substratmetabolismus zur Folge. In dieser Arbeit wurde die Inzidenz der homozygoten GSTM1- und GSTT1-Deletionen (GSTM1*0/*0; GSTT1*0/*0) bei 238 Patienten mit ALL-Erstrezidiven (B-Vorläuferzell (BVZ)-ALL: n = 204; (prä-) T-ALL: n = 38) ermittelt und mit jener bei 38 Kindern mit ALL-Ersterkrankung und 72 gesunden Kontrollen verglichen. Korrelationen zwischen den Polymorphismen und klinischen Parametern sowie dem Langzeitüberleben von Patienten mit ALL-Rezidiven wurden untersucht. Die Genotypisierung der GSTM1- und GSTT1-Polymorphismen erfolgte mittels Multiplex-PCR. GSTM1*0/*0 trat mit einer höheren Inzidenz bei Patienten mit BVZ-ALL-Ersterkrankung (60%) auf als bei gesunden Kontrollen (52,2%) und Kindern mit BVZ-ALL-Erstrezidiv (53,4%). Die höchste Inzidenz war bei Patienten mit Erstrezidiv einer T-ALL (73,5%) zu finden. GSTM1*0/*0 war mit einem höheren Alter sowohl bei Erst- als auch bei Rezidivdiagnose einer T-ALL (10,5 und 12,5 Jahre) assoziiert als non-GSTM1*0/*0 (5 und 7 Jahre; p = 0,015). Kinder mit BVZ-ALL-Erstrezidiv hatten eine signifikant kürzere Dauer der Erstremission als non-GSTM1*0/*0 (28 vs. 32 Monate; p = 0,033). GSTT1*0/*0 zeigte in den Subpopulationen vergleichbare Inzidenzen (BVZ-/T-ALL- Erstrezidive: 20,6 / 23,5%; ALL-Ersterkrankungen: 23,3%; Kontrollen: 20,9%). Dieser Genotyp war bei allen Patienten mit späten T-ALL-Erstrezidiven zu finden, während jene mit frühen und sehr frühen T-ALL-Erstrezidiven wesentlich häufiger non-GSTT1*0/*0 aufwiesen (80,6% / 66,7%; p = 0,05). GSTT1*0/*0 war mit einer signifikant längeren Dauer der Erstremission von Kindern mit T-ALL- Erstrezidiven assoziiert als non-GSTT1*0/*0 (22 vs. 13 Monate; p = 0,031) und zeigte eine Tendenz zu einem längeren 10-Jahres-Gesamtüberleben (12,5 vs. 3,8%; p = 0,075). Die Kombination von GSTM1*0/*0 und GSTT1*0/*0 war bei 13,2% / 17,6%, 10% und 16,4% der Patienten mit ALL-Erstrezidiv (BVZ-/T-ALL), ALL- Ersterkrankung und gesunden Kontrollen nachweisbar. Im Vergleich zu GSTT1*0/*0 allein führte der Doppelnullgenotyp zu einer noch längeren Dauer der Erstremission (30 vs. 14 Monates; p = 0,015) und ging mit einem signifikant besseren 10-Jahres-Gesamtüberleben von Kindern mit T-ALL-Erstrezidiven einher als der non-Doppelnullgenotyp (16,7 vs. 3,6%; p = 0,048). Die Resultate weisen auf eine Assoziation zwischen GSTM1*0/*0 und einem erhöhten ALL-Risiko sowie einer schlechteren Prognose bei ALL-Rezidiven im Kindesalter hin. Hingegen scheint GSTT1*0/*0 eine protektive Funktion zu erfüllen und ein besseres Gesamtüberleben von Kindern mit T-ALL-Rezidiven zu ermöglichen. Ein additiver positiver Effekt auf die Prognose dieser Patienten bei gleichzeitigem Auftreten von GSTM1*0/*0 und GSTT1*0/*0 ist anzunehmen.
Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common malignant disease in childhood. Although long-term results have improved sufficiently by means of risk-stratified therapy protocols, yet 20-30% of the patients develop a relapse. Due to therapy-resistances curing of ALL-relapses remains a challenge. Polymorphisms of xenobiotic metabolizing enzymes have been associated with an increased risk of cancer as they can lead to a considerable variation in the metabolism of carcinogens and drugs. Glutathione-S-transferases (GST) are involved in the metabolism of mutagens and alkylating agents. Homozygous deletions of the GST of the µ- and θ-class (GSTM1 and GSTT1) lead to a lack of enzyme activity and thus inefficient metabolism of the substrates. In this study the incidence of homozygous GSTM1- and GSTT1-deletions (GSTM1*0/*0, GSTT1*0/*0) was analyzed in 238 patients with first ALL-relapses (B-precursor-cell-ALL: n = 204) / (pre-) T-ALL: n = 38) and compared with the incidence of these genotypes in 38 children with newly diagnosed ALL and in 72 healthy controls. Correlations between the polymorphisms and clinical features as well as long-term-survival of relapsed ALL-patients were examined. Genotyping of the GTSM1- and GSTT1-polymorphisms was performed by multiplex-pcr. GSTM1*0/*0 showed a higher incidence in patients with newly diagnosed B-precursor-cell-ALL (60%) than healthy controls (52,2%) and children with first ALL-relapse of this immunophenotype (53,4%). The highest incidence occurred in patients with first T-ALL-relapse (73,5%). GSTM1*0/*0 was associated with a higher age at both first and relapse- diagnosis of a T-ALL (10,5 and 12,5 years) than non-GSTM1*0/*0 (5 and 7 years; p = 0,015). Children with relapsed B-precursor-cell-ALL had a significantly shorter duration of first remission than non-GSTM1*0/*0 (28 vs. 32 months; p = 0,033). The incidence of GSTT1*0/*0 was similar in the different subpopulations (B-precursor-cell-/T-ALL-relapses: 20,6 / 23,5%; newly diagnosed ALL: 23,3%, controls: 20,9%). This genotype occurred in all patients with late T-ALL-relapses, whereas in those with early and very early relapses non-GSTT1*0/*0 was more common (80,6% / 66,7%; p = 0,05). GSTT1*0/*0 was associated with a significantly longer duration of first remission in T-ALL- relapsed children than non-GSTT1*0/*0 (22 vs. 13 months; p = 0,031) and a tendency towards a prolonged 10-year overall survival (12,5 vs. 3,8%; p = 0,075). The combination of GSTM1*0/*0 and GSTT1*0/*0 was found in 13,2% / 17,6%, 10% and 16,4% of the patients with first relapses (B-precursor-cell- and T-ALL), newly diagnosed ALL and healthy controls. Compared to GSTT1*0/*0 alone, the double-null genotype led to an even longer duration of first remission (30 vs. 14 months; p = 0,015) and was linked to a significantly better 10-year overall survival of children with first T-ALL-relapses than the non-double-null genotype (16,7 vs. 3,6%; p = 0,048). These results indicate an association between GSTM1*0/*0 and both an increased ALL-risk and an inferior prognosis of children with ALL-relapses. On the contrary, GSTT1*0/*0 seems to have a protective function and may lead to a better overall survival of children with T-ALL-relapses. An additive positive effect on the prognosis of these patients can be assumed for the combination of GSTM1*0/*0 and GSTT1*0/*0.
