dc.contributor.author
Al-Wakeel, Nadya
dc.date.accessioned
2018-06-07T19:07:04Z
dc.date.available
2011-05-24T07:55:24.401Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/5760
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9959
dc.description.abstract
Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste maligne Erkrankung
im Kindesalter. Trotz der mit Hilfe von risikostratifizierten
Therapieprotokollen erheblich verbesserten Langzeitresultate erleiden noch
immer 20 bis 30% der Patienten ein Rezidiv. Da Rezidive mit einer erhöhten
Therapieresistenz einhergehen, stellen sie eine besondere therapeutische
Herausforderung dar. Polymorphismen Fremdstoff-metabolisierender Enzymsysteme
sind mit einem erhöhten Krebsrisiko in Verbindung gebracht worden, da sie zu
einer erheblichen interindividuellen Variabilität bei der Metabolisierung von
Karzinogenen und Arzneimitteln führen können. Glutathion-S-Transferasen (GST)
sind am Metabolismus mutagener und alkylierender Substanzen beteiligt.
Homozygote Deletionen der GST der µ- und θ-Klasse (GSTM1 und GSTT1) haben
einen Enzymverlust und somit ineffizienten Substratmetabolismus zur Folge. In
dieser Arbeit wurde die Inzidenz der homozygoten GSTM1- und GSTT1-Deletionen
(GSTM1*0/*0; GSTT1*0/*0) bei 238 Patienten mit ALL-Erstrezidiven
(B-Vorläuferzell (BVZ)-ALL: n = 204; (prä-) T-ALL: n = 38) ermittelt und mit
jener bei 38 Kindern mit ALL-Ersterkrankung und 72 gesunden Kontrollen
verglichen. Korrelationen zwischen den Polymorphismen und klinischen
Parametern sowie dem Langzeitüberleben von Patienten mit ALL-Rezidiven wurden
untersucht. Die Genotypisierung der GSTM1- und GSTT1-Polymorphismen erfolgte
mittels Multiplex-PCR. GSTM1*0/*0 trat mit einer höheren Inzidenz bei
Patienten mit BVZ-ALL-Ersterkrankung (60%) auf als bei gesunden Kontrollen
(52,2%) und Kindern mit BVZ-ALL-Erstrezidiv (53,4%). Die höchste Inzidenz war
bei Patienten mit Erstrezidiv einer T-ALL (73,5%) zu finden. GSTM1*0/*0 war
mit einem höheren Alter sowohl bei Erst- als auch bei Rezidivdiagnose einer
T-ALL (10,5 und 12,5 Jahre) assoziiert als non-GSTM1*0/*0 (5 und 7 Jahre; p =
0,015). Kinder mit BVZ-ALL-Erstrezidiv hatten eine signifikant kürzere Dauer
der Erstremission als non-GSTM1*0/*0 (28 vs. 32 Monate; p = 0,033). GSTT1*0/*0
zeigte in den Subpopulationen vergleichbare Inzidenzen (BVZ-/T-ALL-
Erstrezidive: 20,6 / 23,5%; ALL-Ersterkrankungen: 23,3%; Kontrollen: 20,9%).
Dieser Genotyp war bei allen Patienten mit späten T-ALL-Erstrezidiven zu
finden, während jene mit frühen und sehr frühen T-ALL-Erstrezidiven wesentlich
häufiger non-GSTT1*0/*0 aufwiesen (80,6% / 66,7%; p = 0,05). GSTT1*0/*0 war
mit einer signifikant längeren Dauer der Erstremission von Kindern mit T-ALL-
Erstrezidiven assoziiert als non-GSTT1*0/*0 (22 vs. 13 Monate; p = 0,031) und
zeigte eine Tendenz zu einem längeren 10-Jahres-Gesamtüberleben (12,5 vs.
3,8%; p = 0,075). Die Kombination von GSTM1*0/*0 und GSTT1*0/*0 war bei 13,2%
/ 17,6%, 10% und 16,4% der Patienten mit ALL-Erstrezidiv (BVZ-/T-ALL), ALL-
Ersterkrankung und gesunden Kontrollen nachweisbar. Im Vergleich zu GSTT1*0/*0
allein führte der Doppelnullgenotyp zu einer noch längeren Dauer der
Erstremission (30 vs. 14 Monates; p = 0,015) und ging mit einem signifikant
besseren 10-Jahres-Gesamtüberleben von Kindern mit T-ALL-Erstrezidiven einher
als der non-Doppelnullgenotyp (16,7 vs. 3,6%; p = 0,048). Die Resultate weisen
auf eine Assoziation zwischen GSTM1*0/*0 und einem erhöhten ALL-Risiko sowie
einer schlechteren Prognose bei ALL-Rezidiven im Kindesalter hin. Hingegen
scheint GSTT1*0/*0 eine protektive Funktion zu erfüllen und ein besseres
Gesamtüberleben von Kindern mit T-ALL-Rezidiven zu ermöglichen. Ein additiver
positiver Effekt auf die Prognose dieser Patienten bei gleichzeitigem
Auftreten von GSTM1*0/*0 und GSTT1*0/*0 ist anzunehmen.
de
dc.description.abstract
Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common malignant disease in
childhood. Although long-term results have improved sufficiently by means of
risk-stratified therapy protocols, yet 20-30% of the patients develop a
relapse. Due to therapy-resistances curing of ALL-relapses remains a
challenge. Polymorphisms of xenobiotic metabolizing enzymes have been
associated with an increased risk of cancer as they can lead to a considerable
variation in the metabolism of carcinogens and drugs.
Glutathione-S-transferases (GST) are involved in the metabolism of mutagens
and alkylating agents. Homozygous deletions of the GST of the µ- and θ-class
(GSTM1 and GSTT1) lead to a lack of enzyme activity and thus inefficient
metabolism of the substrates. In this study the incidence of homozygous GSTM1-
and GSTT1-deletions (GSTM1*0/*0, GSTT1*0/*0) was analyzed in 238 patients with
first ALL-relapses (B-precursor-cell-ALL: n = 204) / (pre-) T-ALL: n = 38) and
compared with the incidence of these genotypes in 38 children with newly
diagnosed ALL and in 72 healthy controls. Correlations between the
polymorphisms and clinical features as well as long-term-survival of relapsed
ALL-patients were examined. Genotyping of the GTSM1- and GSTT1-polymorphisms
was performed by multiplex-pcr. GSTM1*0/*0 showed a higher incidence in
patients with newly diagnosed B-precursor-cell-ALL (60%) than healthy controls
(52,2%) and children with first ALL-relapse of this immunophenotype (53,4%).
The highest incidence occurred in patients with first T-ALL-relapse (73,5%).
GSTM1*0/*0 was associated with a higher age at both first and relapse-
diagnosis of a T-ALL (10,5 and 12,5 years) than non-GSTM1*0/*0 (5 and 7 years;
p = 0,015). Children with relapsed B-precursor-cell-ALL had a significantly
shorter duration of first remission than non-GSTM1*0/*0 (28 vs. 32 months; p =
0,033). The incidence of GSTT1*0/*0 was similar in the different
subpopulations (B-precursor-cell-/T-ALL-relapses: 20,6 / 23,5%; newly
diagnosed ALL: 23,3%, controls: 20,9%). This genotype occurred in all patients
with late T-ALL-relapses, whereas in those with early and very early relapses
non-GSTT1*0/*0 was more common (80,6% / 66,7%; p = 0,05). GSTT1*0/*0 was
associated with a significantly longer duration of first remission in T-ALL-
relapsed children than non-GSTT1*0/*0 (22 vs. 13 months; p = 0,031) and a
tendency towards a prolonged 10-year overall survival (12,5 vs. 3,8%; p =
0,075). The combination of GSTM1*0/*0 and GSTT1*0/*0 was found in 13,2% /
17,6%, 10% and 16,4% of the patients with first relapses (B-precursor-cell-
and T-ALL), newly diagnosed ALL and healthy controls. Compared to GSTT1*0/*0
alone, the double-null genotype led to an even longer duration of first
remission (30 vs. 14 months; p = 0,015) and was linked to a significantly
better 10-year overall survival of children with first T-ALL-relapses than the
non-double-null genotype (16,7 vs. 3,6%; p = 0,048). These results indicate an
association between GSTM1*0/*0 and both an increased ALL-risk and an inferior
prognosis of children with ALL-relapses. On the contrary, GSTT1*0/*0 seems to
have a protective function and may lead to a better overall survival of
children with T-ALL-relapses. An additive positive effect on the prognosis of
these patients can be assumed for the combination of GSTM1*0/*0 and
GSTT1*0/*0.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL)
dc.subject
xenobiotic metabolizing enzymes
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Stellenwert der Fremdstoff-metabolisierenden Enzyme GSTM1 und GSTT1 bei ALL-
Rezidiven im Kindesalter
dc.contributor.contact
nadya.al-wakeel@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. K. Seeger
dc.contributor.furtherReferee
Priv.-Doz. Dr. med. Chr. Scholz
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. G. Fleischhack
dc.date.accepted
2011-06-05
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000022418-2
dc.title.translated
Relevance of xenobiotic metabolizing enzymes GSTM1 and GSTT1 in childhood ALL
at relapse
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000022418
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000009384
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access