dc.contributor.author
Boos, Vinzenz
dc.date.accessioned
2018-06-07T19:00:51Z
dc.date.available
2008-12-16T09:17:40.643Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/5654
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9853
dc.description.abstract
Trotz intensivmedizinischer Fortschritte geht die sinkende Mortalität von
Frühgeborenen weiter mit einer hohen Rate neurologischer Defizite und
neurosensorischer sowie motorischer Beeinträchtigungen einher. Im unreifen
Gehirn von Nagetieren sind über das physiologische Maß hinausgehende
Sauerstoffkonzentrationen ursächlich für erhöhte Apoptose von Neuronen und
Oligodendrozyten. Die molekularen Mechanismen der durch Sauerstoff
getriggerten Neurodegeneration sind weitgehend unbekannt. Diese Arbeit soll
den Einfluss der durch den Fas-Rezeptor aktivierten Signalwege nach Hyperoxie
aufzeigen. 6 Tage alte Wistar-Ratten wurden dabei für 2 bis 72 Stunden einer
Atmosphäre mit 80 % Sauerstoffgehalt ausgesetzt. In den untersuchten
Hirnregionen Cortex und Thalamus zeigte sich ein Anstieg auf mRNA- wie
Proteinebene von Fas und Fas-Ligand. Auch die Konzentrationen von FADD,
Caspase-8 und Caspase-3, also von Proteinen des durch Fas eingeleiteten,
apoptotischen Signalweges zeigten einen Anstieg nach Sauerstoffexposition.
Durch Hemmung der Caspase-8 durch den selektiven Inhibitor TRP801 kam es zu
neuroprotektiven Effekten. Auch das Protein JNK, das über zwei weitere
Signalwege von Fas zur Apoptose führt, zeigte unter Hyperoxie eine erhöhte
Konzentration und Aktivierung. Anhand eines Modells mit PC12-Zellkulturen
konnte ein Beispiel eines nicht zur Apoptose, sondern zur Differenzierung
führenden Einflusses von JNK unter Hyperoxie aufgezeigt werden. PC12-Zellen
differenzierten sich unter Hyperoxie, durch Hemmung von JNK durch den
selektiven Inhibitor SP600125 konnte diese Differenzierung gehemmt werden.
Anhand von Mäusen, denen der funktionelle Fas-Rezeptor (B6.MRL-Tnfrsf6lpr)
bzw. Fas-Ligand (B6Smn.C3-FasLgld) fehlt, konnte der Einfluss von Fas auf
sauerstoffinduzierte Apoptose bestätigt werden. Die Tiere wurden ebenso wie
Wildtyp C57BL/6 Mäuse für 24 Stunden 80 % Sauerstoff ausgesetzt. B6.MRL-
Tnfrsf6lpr Mäuse waren vor der Neurotoxizität des Sauerstoffs weitgehend
geschützt, während Mäuse ohne Fas-Liganden ähnliche Zelltodraten wie die
Kontrolltiere aufwiesen. Aus den vorliegenden Daten kann man schließen, dass
der Fas-Rezeptor und durch ihn aktivierte Signalkaskaden an apoptotischer
Neurodegeneration nach Hyperoxie im neonatalen Gehirn von Nagetieren beteiligt
sind. Möglichen proliferativen bzw. zur Differenzierung führenden Effekten
einer Aktivierung von Fas muss weiter nachgegangen werden. Eine
Neuroprotektion nach Hyperoxie konnte im Modell durch das Fehlen des Fas-
Rezeptors und durch selektive Inhibition der Caspase-8 erreicht werden.
de
dc.description.abstract
In spite of medical advances, the decreasing mortality of premature infants is
accompanied by a high rate of neurological, neurosensoric and motoric
impairments. Increased oxygen levels cause apoptosis in neurons and
oligodendrocytes in the immature brain of newborn rodents. The molecular
mechanisms of oxygen-triggered neurodegeneration are widely unknown. This work
aimed to identify the influence of Fas receptor induced signalling pathways
under hyperoxia treatment. Six-days-old Wistar rats were exposed to 80 %
oxygen for various periods (2, 6, 12, 24, 48 and 72 hours). Fas and Fas ligand
messanger RNA and protein were upregulated. Furthermore, hyperoxia resulted in
induction of downstream signalling events of Fas, such as FADD, caspase-8 and
caspase-3. Inhibition of caspase-8 by administration of the selective
inhibitor TRP801 produced neuroprotective effects. JNK, a protein leading to
apoptosis through two more signalling pathways was higher expressed and
activated after hyperoxia. A non-apoptotic influence of JNK leading to cell
differentiation was demonstrated using a model of PC12 cells. The
differentiation of PC12 cells under hyperoxia was blocked by the selective JNK
inhibitor SP600125. The role of Fas in oxygen induced cell death was confirmed
using mice deficient in either Fas (B6.MRL-Tnfrsf6lpr) or Fas ligand
(B6Smn.C3-FasLgld). They were exposed together with wildtype mice (C57BL/6) to
80 % oxygen for 24 hours. B6.MRL-Tnfrsf6lpr mice were protected against
oxygen-mediated cell death, whereas mice deficient in Fas ligand had similar
cell death rates as the control animals. The presented data lead to the
conclusion, that Fas receptor and its downstream signalling cascades are
involved in hyperoxia-induced apoptotic neurodegeneration in the neonatal
brain of rodents. Possible proliferative and differentiating effects of Fas
have to be further investigated. Neuroprotection was achieved through lack of
Fas receptor and selective inhibition of caspase-8.
en
dc.format.extent
iii, 85 S.
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
immature brain
dc.subject
neurodegeneration
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Aktivierung der Fas (Apo-1/CD95) Signaltransduktion durch Hyperoxie im
neonatalen Gehirn von Nagetieren
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. Ursula Felderhoff-Müser
dc.contributor.furtherReferee
Priv.-Doz. Dr. med. Petra Bittigau
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. Thomas Höhn
dc.date.accepted
2008-11-21
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000005632-3
dc.title.translated
Activation of Fas (Apo-1/CD95) signalling pathways by hyperoxia in the
neonatal brain of rodents
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000005632
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000004839
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access