dc.contributor.author
Vorderwülbecke, Bernd J.
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:56:14Z
dc.date.available
2012-11-21T10:08:20.859Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/5590
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9789
dc.description.abstract
Das Endothel, eine einschichtige Zelldecke, ist als innerste Auskleidung von
Blutgefäßen direkt dem strömenden Blut ausgesetzt. Sein Funktionszustand wird
neben anderen biochemischen und mechanischen Einflüssen durch
Wandschubspannung moduliert. Diese ist je nach Lokalisation im Gefäßnetz
unterschiedlich: an Prädilektionsstellen für Atherosklerose herrschen andere
Strömungsverhältnisse als in davor geschützten Gefäßabschnitten, sprossende
Kapillaren wiederum werden gar nicht perfundiert. Untersucht wurde die
schubspannungsabhängige Regulation dreier phänotypisch bedeutsamer Proteine:
Connexin-40 (Cx40) verbindet Endothelzellen als Kommunikationsprotein und ist
wichtig für koordinierte Gefäßerweiterung, Hyaluronsäuresynthetase- 2 (HAS2)
bildet Hyaluronan, einen essentiellen Bestandteil der endothelialen
Oberflächenschicht, und ADAMTS1 hemmt Gefäßneubildung. In vitro induzierte
Beströmung mRNA und Protein von Cx40, HAS2 und ADAMTS1 in jeweils spezifischen
Zeitverläufen. Das Expressionsmaximum von Cx40 und HAS2 lag bei mittleren
Schubspannungsstärken um 6 dyn / cm², ADAMTS1 hingegen war umso stärker
exprimiert, je stärker die Strömung war. Pulsatile, typisch atheroprotektive
Beströmung hatte den vergleichbar stärksten Effekt, ganz im Gegensatz zu einem
typisch atherogenen Flussprofil. In den meisten untersuchten Konstellationen
war zwar die Grundexpression von der Aktivität der PI3-Kinase abhängig, nicht
aber die strömungsabhängige Induktion, obwohl PI3-Kinase durch Schubspannung
aktiviert wird. Im Rattenmesenterium wurde gezeigt, dass ADAMTS1 in
perfundierten Gefäßen hoch exprimiert wird, in sprossenden Kapillaren hingegen
supprimiert. Zudem konnte Strömung in vitro analog zur Induktion von HAS2 auch
die Synthese von Hyaluronan steigern. Ein Transfer der
schubspannungsabhängigen Regulationscharakteristik von Cx40 in
computersimulierte Gefäßnetzwerke führte in letzteren zu realitätsnäherer
Adaptation. In den drei vorgelegten Publikationen wurde insgesamt nicht nur
der Einfluss von Schubspannung definierter Art, Stärke und Dauer auf die
Expression von Cx40, HAS2 und ADAMTS1 detailliert analysiert, sondern es
konnten auch funktionelle Konsequenzen und damit eine strömungsabhängige
Regulation des endothelialen Phänotyps dargestellt werden.
de
dc.description.abstract
The endothelial monolayer as the innermost lining of blood vessels is directly
exposed to the flowing blood. Besides several other biochemical and mechanical
factors, wall shear stress modulates the endothelial function. The concrete
pattern of shear stress depends on the localization within the vascular
network: flow profiles in predilection sites for atherosclerosis differ from
those in vessel segments protected from atherosclerosis; sprouting capillaries
instead are not perfused at all. The goal of the three studies presented here
was to analyze the shear stress dependent regulation of three important
endothelial proteins: Connexin-40 (Cx40) as a communication protein connects
endothelial cells and facilitates the upstream conduction of vasodilatory
signals. Hyaluronan synthase 2 (HAS2) produces hyaluronan, an essential
component of the endothelial surface layer. ADAMTS1 again inhibits
angiogenesis. In vitro, flow induced mRNA and protein expression of Cx40, HAS2
and ADAMTS1, each following specific time courses. Maximal expression of Cx40
and HAS2 was found at moderate shear stress levels around 6 dyn / cm² whereas
ADAMTS1 expression was proportional to flow levels. Pulsatile atheroprotective
flow had the most marked effect in contrast to a atherogenic flow profile. In
most cases, basic expression but not flow dependent induction was depending on
PI3 kinase activity although PI3 kinase is known to be activated by shear
stress. In a rat mesentery network, ADAMTS1 was highly expressed in perfused
vessels but suppressed in sprouting capillaries. In vitro, flow induced not
only HAS2 but also synthesis of hyaluronan. A transfer of the flow dependent
Cx40 regulation mechanism into a computer model of a microvascular network led
to more realistic adaptation. In the three studies presented here, not only
the influence of shear stress of defined pattern, force and time on Cx40, HAS2
and ADAMTS1 expression was analyzed in detail but also functional consequences
and therefore a flow mediated regulation of the endothelial phenotype could be
demonstrated.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
cone-and-plate system
dc.subject
computer modelling
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Cx40, HAS2 und ADAMTS1
dc.contributor.contact
bernd.vorderwuelbecke@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. A. R. Pries
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. J. Vogel
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. K. Endlich
dc.date.accepted
2012-11-30
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000038984-3
dc.title.subtitle
endotheliale Phänotypregulation durch Schubspannung
dc.title.translated
Cx40, HAS2 and ADAMTS1
en
dc.title.translatedsubtitle
regulation of endothelial phenotype by shear stress
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000038984
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000011973
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access