Paralytischer Ileus und Reperfusionsstörung beim Pferd: Literaturübersicht und retrospektive Fallanalyse

Abstract

In der Literaturübersicht werden Grundlagen der Informationsübertragung im Gastrointestinaltrakt unter besonderer Beachtung der beim Pferd nachgewiesenen Transmitter und Rezeptoren dargestellt. Es werden die neuesten Kenntnisse über die Steuerung der gastrointestinalen Motilität durch das enterische und das vegetative Nervensystem, wie auch die physiologischen Motilitätsmuster des equinen Magen-Darm-Traktes vermittelt. Dabei wird deutlich, dass die weitestgehende und differenzierteste Kontrolle der gastrointestinalen Motorik durch das enterische Nervensystem erfolgt. Die Auswirkungen eines ischämischen Ereignisses auf die Entwicklung einer Motilitätsstörung sind durch zahlreiche Untersuchungen weitgehend geklärt: die durch die Ischämie hervorrgerufene lokale Hypoxie führt zum Erliegen der oxidativen Phosphorylierung. Der Mangel an ATP führt direkt zur Darmparalyse, andererseits kann die intrazelluläre Homöostase nicht mehr aufrechterhalten werden. Unterschiedliche Ansichten bestehen jedoch, ob die Zellschädigung nach der Reoxygenation des Gewebes ein kontinuierlicher Prozeß der vorangehenden ischämischen Beeinträchtigung ist, oder ob eine weitere Schädigung der Zelle durch die Entwicklung einer Reperfusionsstörung hervorgerufen wird. Der Nachweis, dass beim Pferd während einstündiger Ischämie am Dünndarm die Akkumulation von Xanthinoxidase stattfindet, weist auf die Entstehung einer Reperfusionsstörung hin, denn dieses Enzym ist entscheidend bei der Bildung von Sauerstoffradikalen während der Reoxygenation beteiligt. Die Superoxidradikale rufen die Formation von Zytokinen hervor, die zur rapiden Aggregation von neutrophilen Granulozyten und damit zur Erhöhung der mikrovaskulären Permeabilität führen. Beim Pferde gelang es, diesen signifikanten Anstieg der neutrophilen Granulozyten, wie auch die signifikante Erhöhung der Gefäßpermeabilität nach Reperfusion ischämischen Gewebes nachzuweisen. Hinsichtlich der Ätiopathogenese des PIs gibt es unterschiedliche Thesen und Ansätze. Untersuchungen zur Pathogenese des PIs verdeutlichen, dass die ämodynamischen Veränderungen Einfluß auf die Darmmotilität haben. Es wurde bereits mehrfach nachgewiesen, dass die dadurch hervorgerufene lokale Entzündung entscheidend zur Entstehung des PIs beiträgt. Neben der lokalen Gewebezerstörung kommt es dabei zur Freisetzung von NO, einem der wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im enterischen Nervensystem. Die Zerstörung von Zellen, wie auch der Energiemangel während der ischämischen Phase beeinflussen neben dem Flüssigkeitsverlust die Verteilung der Elektrolyte in Extra- und Intrazellulärraum. Für die Entstehung des PIs werden besonders Störungen in der Kaliumhomöostase, aber auch die Hypochlorämie diskutiert. Außer diesen pathologischen Veränderungen an der glatten Muskelzelle selbst, kann eine mangelnde propulsive Darmmotilität auch durch eine Fehlfunktion der intrinsischen und extrinsischen elektrischen Aktivität hervorgerufen werden. Dabei spielen besonders eine Erhöhung des Sympathikotonus, wie auch die dopaminerge Hyperaktivität eine entscheidende Rolle. Des Weiteren konnte die Hemmung der gastrointestinalen Motilität durch Endotoxine nachgewiesen werden. Kontroverse Auffassungen liegen hinsichtlich der prokinetischen Pharmakotherapie des Pis vor. Von den dargestellten Prokinetika werden derzeit in der Praxis Neostigmin, Metoclopramid, Lidocain und Erythromycin eingesetzt. Eigene Untersuchungen über das Vorkommen des paralytischen Ileus an der Klinik für Pferde, Allgemeine Chirurgie und Radiologie der Freien Universität Berlin zeigten, dass in retrospektiven Untersuchungen über 7 Jahre bei 1134 stationär aufgenommenen Kolikern insgesamt 50 (4,4%) einen paralytischen Ileus entwickelten. Von diesen 50 Ileuspatienten wurden 6 (12%) ausschließlich konservativ, 28 (56%) durch eine singuläre Laparatomie und 16 (32%) durch zwei- oder mehrmalige Laparatomien therapiert. Die Studie zeigte, dass das Signalement der Ileuspatienten und die Inzidenzrate vorangegangenen Studien ähnlich sind. Auch die Risikofaktoren, die in vorangehenden Studien für laparotomierte Pferde ermittelt wurden, trafen für die Patienten der vorliegenden Studie zu. Dabei bestätigte sich, dass besonders Pferde mit strangulierenden Dünndarmläsionen dazu prädestiniert sind, einen POI zu entwickeln. Während alle 6 konservativ therapierten Ileuspatienten geheilt entlassen werden konnten, war die Letalität von 68,2% der Pferde mit postoperativem Ileus im Vergleich zu anderen Studien hoch. Pferde, welche wiederholt laparotomiert wurden, hatten eine geringere Überlebensrate, als einmalig operierte Patienten. Der einzige signifikante Unterschied der Untergruppen 2 (singulär operierte) und 3 (mehrfach operierte Ileuspatienten) ergab sich lediglich für den Parameter „Zeitpunkt der Euthanasie post OP“ in Bezug auf die Operation. Ein wichtiger Grund für die Entstehung dieses Unterschiedes waren die 4 Pferde (33,4%), welche aufgrund infauster Prognose bereits während der Relaparotomie euthanasiert wurden. Anhand der vorliegenden retrospektiven Studie konnte die Häufigkeit des Vorkommens des paralytischen Ileus an der Klinik für Pferde, Allgemeine Chirurgie und Radiologie der Freien Universität Berlin gezeigt werden. Unter Betrachtung der aktuellen Literatur und den Ergebnissen der Fallanalyse konnte dargestellt werden, dass die lokale Entzündung, eine Erhöhung des Sympathikotonus, wie auch die Endotoxämie bei der Entstehung des PIs bei den untersuchten Ileuspatienten mitgewirkt haben können. Zur prokinetischen Therapie kamen MCP, Lidocain und Neostigmin in unterschiedlichen Kombinationen zum Einsatz. Bei nur 6 Pferden wurden Prokinetika präventiv während der Operation eingesetzt. Hinsichtlich der Wirksamkeit der Prokinetika lässt sich jedoch keine Aussage hinsichtlich ihrer Wirksamkeit treffen, da die „Behandlungsgruppen“, d.h. die Anzahl der Pferde die mit dem gleichen Prokinetikum oder der gleichen Kombination von Prokinetika behandelt wurden einerseits viel zu klein war. Andererseits variierten der Zeitpunkt der Applikation, die Dosierung und die Frequenz der Verabreichung der Prokinetika zu stark, um eine Gegenüberstellung der Behandlungsgruppen zu ermöglichen.

The overview of previous literature provides basic knowledge of the transmission of information in the gastrointestinal tract with particular reference to transmitters and receptors found in horses. Latest knowledge of the control of gastrointestinal motility through the enteric nervous system is illustrated, showing that the enteric nervous system executes the most specific manipulation of gastrointestinal motility. Consequences of enteric ischemia on the pathogenesis of motility disorders have already been demonstrated to a large extend in numerous trials, concluding that local hypoxia induces the disruption of oxidative phosphorylation. ATP deficiency directly causes an intestinal paralysis, whilst, as a more indirect result, intracellular homeostasis cannot be maintained. However, there are different views on whether deterioration of cell damage after reoxygenation is a continous process of the pre-existing ischemic event or if the degradation develops as a consequence of a reperfusion injury. The fact that an ischemia of 60 minutes induces the accumulation of xanthinoxidase in the equine small intestine points towards the formation of a reperfusion injury, because the enzyme xanthinoxidase essentially generates the formation of superoxide radicals during reoxygenation. These superoxide radicals cause the synthesis of cytokines that rapidly induce the aggregation of granulocytes, which leads to increased microvascular permeability. It was possible to demonstrate this significant increase of neutrophil granulocytes and microvascular permeability after reperfusion of the ischemic intestine in horses. There are different theses and projections regarding the pathogenesis of the paralytic ileus. Research shows that hemodynamic changes affect intestinal motility. It was multiply demonstrated that the subsequent local inflammation desicively causes intestinal motility disorders. Alongside the local damage of intestinal tissue the release of nitic oxide, one of the most important inhibitory transmitters of the enteric nervous system is also produced. As well as dehydration, the damage of cells and lack of energy during the ischemic period also have an influence on the distribution of electrolytes in the intra- and extracellular space. The disruption of the homeostasis of potassium and hypochloremia are discussed in particluar for playing a role in the development of the paralytic ileus. In addition to these pathologic changes of the smooth muscle cell itself, a lack of propulsive motility can also be caused by the dysfunction of the intrinsic and extrinsic electrical activity. A high sympathetic tone as well as increased dopaminergic activity also play important roles. Furthermore, the inhibitory effect of endotoxins on gastrointestinal motility was proven. Controversial views exist regarding the use of prokinetic drugs in the therapy of paralytic ileus. From the demonstrated prokinetics, metoclopramide, lidocaine, neostigmine and erythromycin lactobionate are commonly used for the management of paralytic ileus in practice. My own retrospective research regarding the occurrence of paralytic ileus at the Clinic of Equine, General Radiology and Surgery of the Free University of Berlin demonstrated that, over a period of seven years, 50 (4.4%) out of 1134 horses suffering from colic and treated in the clinic, developed a paralytic ileus. Out of these 50 horses with paralytic ileus, 6 (12%) were treated using solely conservative methods, 28 (56%) underwent a unique abdominal surgery, and in 16 (32%) the laparotomy was repeated twice or more. The study showed that the description of the horses suffering from paralytic ileus as well as the risk factors associated with the development of postoperative ileus are similar to previous trials. The present study confirmed that horses with strangulating small intestinal lesions are predestinated for the development of a postoperative ileus. All of the 6 conservatively treated horses were cured whilst the mortality rate of 68.2% of the horses with postoperative ileus was comparatively high. Horses with repeated laparotomy showed a lower survival rate than those patients who underwent only one surgical treatment. The single significant difference between the group of horses with one single surgery and the group which was treated repetitively was merely the parameter „time of euthanasia after surgery“. An important reason for the appearance of this difference was the euthanasia of 4 horses (33.4%) during relaparotomy due to a poor prognosis. Due to the present retrospective analysis the incidence of paralytic ileus could be identified at the Clinic of Equine, General Radiology and Surgery of the Free University of Berlin. Considering previous literature and the results of the present study it becomes obvious that local inflammation, a high sympathetic tone and endotoxemia can play a role in the pathogenesis of the paralytic ileus of the examined patients. For prokinetic therapy metoclopramide, lidocaine and neostigmine in different combinations were used. Only six horses received prokinetic treatment intraoperatively. However it is not possible to come to a conclusion regarding the efficacy of prokinetics, because „treatment groups“, meaning the number of horses treated with the same prokinetic drug or the same combination of drugs, were not sufficient in size. Moreover, the variation in time of application as well as dosage and frequency of application was too high in order to enable direct comparison of the treatment groups.