Einleitung: Die Tuberöse Sklerose (TSC) ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte, hamartomatöse Erkrankung, ausgelöst durch Mutationen im TSC1- oder TSC2-Gen. Klinisch hochvariable und oftmals milde Verläufe erschweren die Diagnose. Verzögerte oder verpasste Diagnosen bergen jedoch ein erhöhtes Risiko für unerwartete, potentiell lebensbedrohliche Komplikationen. Für eine frühzeitige und sichere Diagnosestellung wären daher zusätzliche, unabhängige Diagnosekriterien hilfreich. Als neuer Biomarker wird das gehäufte Vorkommen von fokalen knöchernen Sklerosezonen (sclerotic bone lesion – SBL) bei TSC- Patienten diskutiert. Bisher fehlen jedoch aussagekräftige, aktuelle Studien mit größeren Kohorten. Eine TSC-Komplikation ist die akute Blutung aus renalen Angiomyolipomen (AML). Mehrere Studien zeigten, dass AML unter Everolimustherapie kleiner werden und damit das Blutungsrisiko sinkt. Bei geringer Größenreduktion lassen sich jedoch bisher kaum Aussagen über einen Therapieerfolg treffen. Relative Intensitätswerte in MRT-Aufnahmen können zusätzlich Veränderungen der AML-Gewebszusammensetzung hin zu größeren Fettgewebeanteilen anzeigen. Zwei geeignete Parameter sind SNR (signal-to- noise-ratio) und CNR (contrast-to-noise-ratio). Material/Methoden: Es wurden 89 erwachsene TSC-Patienten (davon 50 Frauen) untersucht. Alle Patienten mit CT-Aufnahmen des Schädels (n=23), des Thorax (n=30) und von Abdomen/Becken (n=32) wurden mit alters- und geschlechtsgematchten Kontrollgruppen verglichen. Die SBL-Analyse erfolgte auf Häufigkeit, Größe und anatomische Verteilung. Die Testkennwerte (Sensitivität, Spezifität, Cutoff-Werte) der SBL-Häufigkeit wurde mittels ROC-Kurven berechnet. Für TSC-Patienten unter Everolimustherapie wurden in T2-gewichteten, fettgesättigten MRT-Aufnahmen AML vor Therapiestart und nach mehreren Kontrollintervallen (<3 Monaten: n=21; 3-6 Monaten: n=32; 18-24 Monaten: n=28) untersucht. Signalveränderungen (SNR/CNR) und AML-Flächenveränderungen wurden erfasst. Zusätzlich wurde eine Kontrollgruppe von TSC-Patienten ohne Everolimustherapie analog untersucht (n=19). Ergebnisse: Bei TSC-Patienten wurden insgesamt 3439 SBLs entdeckt (CT- Schädel: 665; CT-Thorax: 1426; CT-Abdomen/Becken: 1348). In der gematchten Kontrolle konnten demgegenüber nur 157 SBLs dokumentiert werden. ROC-Analysen errechneten für die SBL-Häufigkeit unter optimierten Cutoffs hohe Werte für Sensitivität und Spezifität (CT-Schädel: ≥5 SBLs; 0,78; 1,0 – CT-Thorax: ≥4 SBLs; 0,97; 0,97 – CT-Abdomen/Becken: ≥5 SBLs; 0,94; 0,91). Alter, Geschlecht, Genetik und LAM-Diagnose hatten keinen relevanten Einfluss auf die SBL- Häufigkeit. Innerhalb jeder CT-Regionen zeigten sich signifikante Unterschiede in der anatomischen SBL-Verteilung. Auch der mittlere SBL-Durchmesser war bei TSC-Patienten signifikant höher als in den Kontrollen. Insgesamt wurden 114 AML ausgewertet. Unter Everolimustherapie fiel der AML-Flächeninhalt deutlich und signifikant ab. Auch CNR und SNR gingen signifikant zurück. Demgegenüber gab es in der Kontrollgruppe keine signifikanten Veränderungen. Schlussfolgerungen: Mittels SBL-Häufigkeit kann mit hoher Wahrscheinlichkeit eine TSC-Diagnose vermutet werden. SBLs sind potentiell als neuer Biomarker zur Ergänzung der TSC-Diagnosekriterien geeignet. Everolimustherapie bei TSC- Patienten führt zu einer deutlichen und frühen Fetttransformation von AML. Die CNR kann als zusätzlicher Indikator für Therapieerfolge an AML dienen.
Introduction: Tuberous sclerosis complex (TSC) is a rare hamartomatous disease caused by mutations in the TSC1- or TSC2-gene. Highly variable and often unspecific clinical presentation can make diagnosis difficult. Late diagnosis increases the risk of potentially life-threatening complications. For an early prevention, additional independent diagnosis criteria are required. As a novel criterion a CT-imaging biomarker is under discussion: Sclerotic bone lesions (SBLs). So far there are no current studies with larger cohorts. The most relevant life-threatening TSC-complication are renal hemorrhages resulting from angiomyolipoma (AML). The risk of renal bleeding increases when AML are >4 cm. Previous studies demonstrated, that everolimus therapy results in a reduction of AML-size and risk of bleeding. Therefore it´s difficult to assess therapeutic response when no size reduction can be measured. In such cases it´s possible to assess relative MRT-signal intensities to demonstrate early fatty AML-transformation. SNR (signal-to-noise-ratio) and CNR (contrast-to- noise-ratio) could represent suitable indicators. Materials/Methods: 89 adult TSC-patients (50 females) were analyzed. CT-imaging of skull (n=23), thorax (n=30) and abdomen/pelvis (n=32) were compared to age/sex-matched control groups. Frequency, size and location pattern of SBLs were evaluated. Test indicators (cutoff values, sensitivity, specificity) of SBL-frequency were calculated using ROC-curves. In all TSC-patients under Everolimus T2-fatsat- MRT-sequences were performed before initiation of therapy and after several time periods (<3 months: n=21; 3-6 months: n=32; 18-24 months: n=28). Signal (SNR/CNR) and size changes were measured. In addition, a control group of TSC- patients without therapy (n=19) was built. Results: A total of 3439 SBLs in TSC-patients was detected (skull 665; thorax 1426; abdomen/pelvis 1348). In the matched control groups 157 SBLs were found. ROC-analyses generated optimal cutoff values with high sensitivities and specificities (skull: ≥5 SBLs; 0,78; 1,0 – thorax: ≥4 SBLs; 0,97; 0,97 – abdomen/pelvis: ≥5 SBLs; 0,94; 0,91). The anatomical distribution of SBLs differed significantly within all CT-regions. The mean SBL-diameters in all TSC-groups were significantly higher than in the control groups. Age, sex, genetics and LAM-diagnosis didn´t relevantly influence SBL-frequency. A total of 114 AML was evaluated. In all Everolimus groups CNR dropped significantly. Reductions in SNR and AML-size were still significant but less pronounced. There were no significant changes in the control group. Conculsion: It is possible to establish a reliable TSC- diagnosis based on the SBL-frequency. SBLs are as applicable as novel CT- imaging marker for TSC-patients. Everolimus therapy in TSC-patients results in early and pronounced fatty AML-transformation. CNR may serve as additional indicator for therapeutical success in AML.
