Bedeutung des Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor 3 in der HDL assoziierten Aktivierung der endothelialen NO-Synthase

Abstract

Die Verletzung des Gefäßendothels ist ein kritisches Moment in der Entstehung von Atherosklerose. Das Endothel hat viele physiologische Funktionen, die direkt oder indirekt an der Atheroprotektion beteiligt sind. Desweiteren besteht eine starke inverse Beziehung zwischen Plasma HDL Konzentrationen und der Inzidenz von koronarer Herzkrankheit (KHK), die unabhängig von anderen bekannten Risikofaktoren ist. Eine erniedrigte HDL-Plasmakonzentration ist somit ein eigenständiger proatherogener Risikofaktor. HDL Moleküle sind eine komplexe Zusammensetzung aus Proteinen (Apo-AI) und Lipiden (Cholesterin, Sphingomyelin, Lysophospholipide). Bekannte antiatherogene Wirkungen von HDL- Molekülen sind der reverse Cholesterintransport sowie pleiotrophe Effekte wie die Blockade der Monozytenadhäsion, Blockade der oxLDL induzierten Endothelfunktionsstörung, Stimulation der Endothelzellproliferation, Blockade der Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen und die Stimulation der endothelialen NO-Syntase. In der Lipidfraktion des HDL ist eine biochemische Gruppe von biologisch aktiven Lipiden, dessen Hauptvertreter Sphingosin-1-Phosphat (S1P) und Sphingosylphosphorylcholin (SPC) sind. Es handelt sich dabei um intrazelluläre Signaltransduktionsmoleküle, die potente Agonisten an spezifischen transmembranösen Rezeptoren (S1P-Rezeptoren) sind. Bislang sind 5 unterschiedliche S1P-Rezeptoren bekannt. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die HDL vermittelte Vasodilatation über die Aktivierung der endothelialen NO-Synthase (eNOS) erfolgt. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung der endothelialen NO-Synthase durch S1P am S1P3-Rezeptor vermittelt wird.

The injury of the endothelium is a critical moment in the origin of Atherosclerosis. The endothelium has many physiological functions which are involved directly or indirectly in the prevention of atherosclerosis. Furthermore there is a strong inverse relation between plasma concentrations of HDL and the Incidence of coronary heart desease (KHK) which is independent of other known risk factors. A degraded HDL plasma concentration is also an independent risk factor for atherosclerosis. HDL Molecules are a composition from proteins (Apo-AI) and lipids (cholesterol, sphingomyelin, lysophospholipid). Antiatherogen effects of HDL molecules are the reverse cholesterol transport, as well as pleiotrophic effects like the Inhibition of the Moncyte adhäsion, inhibition of oxLDL induced endothelial dysfunction, stimulation of the proliferation of endothelial cells, inhibition of the proliferation of vascular smooth muscle cells and the activation of the endothelial NO-Synthase. The lipid fraction of HDL is a biochemical group of biologically active Lipids whose principal agents are Sphingosin 1 phosphate (S1P) and Sphingosylphosphorylcholin (SPC). They are intracellular signaling molecules which are potent agonists on specific transmembranous receptors (S1P receptors). 5 different S1P receptors are known. We could show that HDL induces a vasodilatation through the activation of the endothelial NO- Synthase. Furthermore it could be shown that S1P activates the endothelial NO- Synthase by the S1P3 receptor.