dc.contributor.author
Aßmann, Anke
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:45:24Z
dc.date.available
2008-07-29T12:56:28.987Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/5400
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9599
dc.description.abstract
Das Verständnis der Arterioskleroseentstehung und Progression ist auch heute
noch unvollständig. Obwohl verschiedene Risikofaktoren identifiziert wurden,
ist deren molekularbiologische Konsequenz nicht immer geklärt. Die Migration
und Proliferation von Monozyten wird in allen Stadien der
Arterioskleroseentstehung beobachtet. Das Urokinase Plasminogen Aktivator
System und insbesondere der uPAR sind unmittelbar an Zellproliferations- und
Migrationsprozessen beteiligt. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss
unterschiedlicher freier Fettsäuren auf die Expression des uPAR in der humanen
Monozyten/Makrophagenzellinie U937 sowie in vivo untersucht. Es konnte gezeigt
werden, dass die alleinige Ausdifferenzierung der Monozyten zu Makrophagen die
Expression des uPAR deutlich steigert. Die untersuchten Fettsäuren steigern
diesen Effekt zusätzlich. Interessant war die Beobachtung, dass die einfach
ungesättigte Ölsäure gegenüber allen anderen untersuchten Fettsäuren zu einer
signifikant geringeren Expressionssteigerung des uPAR führt. Durch den Einsatz
spezifischer Inhibitoren wurde versucht, die dabei aktivierten Signalkaskaden
zu identifizieren. Der PKC-Signalweg wurde mittels GF 109203 X gehemmt. Das
Resultat dieser Hemmung war eine starke Reduktion der basalen uPAR-Expression.
Die durch Fettsäuren induzierte Heraufregulation von uPAR war jedoch weiterhin
nachweisbar. Auch nach Hemmung des p38 MAPK Signalweges mittels SB 202190
konnte eine starke Reduktion der basalen uPAR-Expression beobachtet werden.
Interessanterweise konnte bei diesem Experiment durch Substitution der
gesättigten Fettsäure Palmitat keine Steigerung der uPAR-Expression
verzeichnet werden. Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPAR´s)
regulieren Genexpression nachdem sie Liganden gebunden habe. Thiazolidindione
sind synthetische Liganden für PPARγ. Neben ihrer insulinsensibilisierenden
Wirkung werden ihnen antiatherogene Eigenschaften nachgesagt. Die durch
Palmitat erzeugte uPAR-Stimulation konnte durch Applikation von Rosiglitazon
in therapeutischer Dosis gehemmt werden. Palmitat fühte in ausdifferenzierten
Monozyten zu einer signifikanten Suppression von PGC1 und PPARγ. Nach den
Ergebnissen der vorliegenden Arbeit könnte uPAR transkriptionell durch PPARγ
reguliert werden. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass erhöhte freie
Fettsäuren, welche zum Beispiel im Rahmen des Metabolischen Syndroms zu
beabachten sind, in vitro die Bildung des Urokinase Typ Plasminogen Aktivator
Rezeptor in Monozyten/Makrophagen begünstigt und darüber potentiell ihr
invasives Potential erhöht. Die beobachtete Hochregulation von uPAR durch
freie Fettsäuren könnte somit einen wichtigen Link zwischen Metabolischen
Syndrom und Atheroskleroseentstehung darstellen. Die beobachtete Modifikation
dieser Regulation unter dem Einfluss des Thiazolidinediones Rosiglitazon
stellt einen neuen plausiblen Mechanismus dar über den die Thiozolidinedione
Fettsäure-spezifischen Effekten entgegenwirken könnten.
de
dc.description.abstract
Attachment of circulating blood monocytes to the vessel wall is one of the key
events in the pathogenesis of atherosclerosis. The urokinase plasminogen
activator system with its receptor uPAR is highly associated with the
migratory potential of different cell types including macrophages. Besides
other known risk factors of atherosclerosis macronutrients are often
postulated to play a role in initiating atherosclerosis. Here we demonstrate
that free fatty acids (FFA) can promote the expression for uPAR in the PMA-
differentiated human monocyte/macrophage-like cell line U937. 200µM palmitate
(bound to BSA 0.5%) induced a 3fold increase of the uPAR mRNA expression.
Although the mono- and polyunsaturated fatty acids oleate and linoleate also
stimulated uPAR-expression, oleate had a significantly lower effect than
palmitate. The observed effects were time and dose dependent. Inhibition of
PKC-and ERK-pathways resulted in a strong down-regulation of basale uPAR-
expression whereas the FFA induced up regulation remained unchanged. In
contrast, FFA induced uPAR up-regulation was abolished by the specific
inhibition of p38 MAPK. In conclusion we demonstrate that uPAR expression in
human monocyte derived macrophage cell line U937 is differentially stimulated
by prolonged (48hr) exposure to different FFAs. These effects are partially
mediated by the p38 MAP-Kinase signalling pathway. The FFA induced uPAR
expression links impaired fat metabolism to the development of
atherosclerosis.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Die Regulation von uPAR durch metabolische Faktoren in vivo und in vitro
dc.contributor.contact
anke.assmann@joslin.harvard.edu
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. J. Spranger
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. F. J. Schweigert
dc.date.accepted
2008-09-19
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000004569-9
dc.title.translated
Metabolic factors regulate uPAR in vitro and in vivo
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000004569
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000004123
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access