Aims/hypothesis The mechanisms underlying the glucagon-induced satiety effect are unclear. We have shown earlier that glucagon induces a remarkable decrease in total-ghrelin, which is a 28-amino acid gastric peptide known to regulate feeding behavior and adiposity. We also demonstrated that these effects are exerted at brain-hypothalamo-pituitary level. The aim of our current work was to further investigate glucagon-suppressive effects on circulating total- and acylated-ghrelin, both in obesity and in type 1 diabetes (T1DM), with respect to the role of glucagon in appetite control. We further aimed to identify a possible mechanistic impact of changes in endogenous insulin. Methods In our prospective, double-blinded, placebo-controlled study, we investigated the endocrine and metabolic responses to intramuscular glucagon administration in 13 patients with type 1 diabetes mellitus (T1DM: 6/7 males/females; BMI 24.8±0.95 kg/m2), in 11 obese (OP: 5/6; 34.4±1.7 kg/m2) and in 13 healthy lean participants (LP: 6/7; 21.7±0.6 kg/m2). Results Plasma glucagon increased significantly after i.m. glucagon administration by ~ 8-9 fold in all study groups and returned to baseline levels by 240 minutes. Insulin levels increased with a peak after 30 minutes followed by a decrease towards baseline level after 120 minutes in OP and LP (p<0.01), but did not change in patients with T1DM. As compared to placebo, glucagon significantly increased satiety index (SI) in T1DM and in LP (p<0.001), but failed to induce satiety in OP (p=0.152). The glucagon-induced satiety response was even detectable after 24-h of administration in LP and T1DM (p<0.01) but not in OP (p>0.05). Total- ghrelin significantly decreased after glucagon administration in all study groups (p<0.01). Similarly, acylated-ghrelin significantly decreased in LP (p<0.01). However, acylated-ghrelin concentrations showed no change in OP (p=0.248) and even increased substantially in T1DM (p<0.01). Changes in acylated-ghrelin correlated positively with changes in NEFA concentrations in all groups (r=0.31-0.43; p<0.01). Conclusions/interpretation Herein we present novel data showing that intramuscular administration of glucagon significantly decreased circulating total-ghrelin in both lean and obese participants and in patients with T1DM, suggesting a mechanism that is independent of endogenous insulin levels. We also show that glucagon-induced satiety effects were preserved in T1DM, but were lost in obesity despite an intact hypothalamic- pituitary axis. The insulin-independent impact of glucagon on satiety was not mediated by changes in both total- and acyl-ghrelin, which however appeared to be more related to glucagon and /or insulin-induced modification of lipolysis
Einleitung Die zugrunde liegenden Mechanismen des Glukagon-induzierten Einflusses auf das Sättigungsgefühl sind unklar. Wir haben bereits gezeigt, dass Glukagon die Ausschüttung des 28-Aminosäuren-langen orexigenen Peptids "Ghrelin" hemmt, welches die Nahrungsaufnahme reguliert und somit eine Rolle bei der Entstehung von Adipositas spielen könnte. Wir haben ebenfalls zeigen können, dass Glukagon diese Effekte auf hypothalamisch-hypophysärer Ebene induziert. Gegenstand unserer aktuellen Arbeit ist, die Glucagon-induzierte Hemmung des zirkulierenden "Gesamt-Ghrelins" und dessen aktivierten Form "Acyl-Ghrelin" bei Adipositas und Typ-1 Diabetes mellitus (T1DM), sowie die Zusammenhänge mit Appetit-Regulation, zu untersuchen. Außerdem sollte untersucht werden, ob die Glukagon-induzierten Veränderungen durch den Einfluss auf das körpereigene Insulin vermittelt werden. Methodik In unserer prospektiven, doppelblinden , Placebo-kontrollierten Studie untersuchten wir die endokrinen und metabolischen Einflüsse des intramuskulär-applizierten Glukagons bei 13 Patienten mit Typ-1 Diabetes mellitus (T1DM : 6 Männer/ 7 Frauen; BMI 24,8 ± 0,95 kg/m2), bei 11 adipösen Teilnehmern (OP : 5/ 6; 34,4 ± 1,7 kg/m2) und bei 13 normalgewichtigen sonst gesunden Probanden (LP : 6/ 7; 21,7 ± 0,6 kg/m2) . Ergebnisse Der Glucagon-Spiegel zeigte nach i.m. Gabe einen ~ 8-9 fachen Anstieg in allen Studiengruppen mit einem Rückgang auf das Ausgangsniveau nach 240 min. Hingegen zeigte der Insulin-Spiegel einen maximalen Anstieg nach 30 min, gefolgt von einem Rückgang auf das Basisniveau nach 120 min in OP und LP (p <0,01), aber nicht bei Patienten mit T1DM. Im Vergleich zu Placebo induzierte Glukagon einen signifikanten Anstieg im Sättigungsindex ( SI) bei T1DM und in LP (p <0,001). Allerdings zeigte Glukagon bei adipösen Teilnehmern keinen Einfluss auf das Hungergefühl (p = 0,152). Das Glucagon-induzierte Sättigungsgefühl war bei LP und T1DM sogar nach 24h nachweisbar (p <0,01). Glukagon induzierte eine signifikante Hemmung des Gesamt-Ghrelin-Spiegels bei allen Studienteilnehmern (p <0,01). Acyl- Ghrelin zeigte ebenfalls einen signifikanten Abfall bei LP ( p < 0,01). Allerdings zeigte der Acyl-Ghrelin-Spiegel keine Veränderung bei OP (p = 0,248) und sogar einen signifikanten Anstieg bei T1DM (p <0,01). Die Veränderungen in der Acyl-Ghrelin-Konzentrationen korrelierten positiv mit den Veränderungen in den NEFA-Konzentrationen in allen Gruppen (r = 0,31 bis 0,43 , p < 0,01). Schlussfolgerung Die Glukagon-induzierte Hemmung des Gesamt- Ghrelin-Spiegels blieb erhalten, sowohl bei normalgewichtigen Teilnehmern als auch bei adipösen und bei Patienten mit T1DM, was auf einen von dem endogenen Insulinspiegel unabhängigen Mechanismus hinweist. Unsere neu gewonnenen Erkenntnisse zeigten auch, dass das Glucagon-induzierte Sättigungsgefühl bei T1DM erhalten geblieben ist, aber nicht bei adipösen Teilnehmern trotz intakter hypothalamisch-hypophysären Achsen. Der Insulin-unabhängige Glukagon- induzierte Einfluss auf die Sättigung ist jedoch nicht durch Veränderungen im Gesamt-Ghrelin vermittelt. Auch Acyl-Ghrelin vermittelte den Effekt auf die Sättigung nicht und erschien eher durch den Glucagon- und /oder Insulin- induzierten Einfluss auf die Lipolyse reguliert.
