dc.contributor.author
Langhorst, Hanna
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:43:55Z
dc.date.available
2016-02-25T14:03:18.529Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/5373
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9572
dc.description.abstract
Among the CTX family of IgCAMs, the coxsackievirus-adenovirus receptor (CAR)
is a prototype of a subgroup that shares a protein structure consisting of
extracellular Ig-like V-type and C2-type domains, a transmembrane segment and
a cytoplasmic tail. Beside CAR itself, the CAR subgroup is composed of the
related proteins CLMP (CAR-like membrane protein), BT-IgSF (brain- and testis-
specific IgSF member), and ESAM (endothelial cell-selective adhesion
molecule). Currently there is only limited information available about the
functions of CLMP, BT-IgSF and ESAM. CLMP has been identified as closest to
homologue to CAR and similarities between both molecules have been reported
including the ability to induce homophilic cell adhesion, the localisation to
epithelial tight junctions and high expression in brain, heart and adipose
tissues. Furthermore, CLMP has been implicated in the pathogenesis of
congenital short bowel syndrome (CSBS) in human patients. In order to clarify
the biological function of CLMP further, a constitutive Clmp knockout mouse
model was generated and phenotypic analyses of homozygous CLMP-deficient mice
revealed multiple recessive abnormalities in growth, survival, the
gastrointestinal tract and the urinary system. Clmp mutant animals displayed a
high rate of mortality during neonatal and early postnatal stages which was
accompanied by a delay in body growth. Although the underlying mechanisms
leading to compromised survival and growth have not been determined yet, it
might be likely that gastrointestinal malfunctions are involved. Analogous to
the reduction of small intestine length in CSBS patients, the bowel length of
surviving adult Clmp mutant mice was analysed, but in contrast to CSBS
patients, Clmp knockout mice did not display a shortening of the small bowel.
Instead, gut disorganisation and duodenal dilation were observed. In addition,
homozygous Clmp mutant mice developed a high degree of bilateral
hydronephrosis with onset at late embryonic stages. Hydronephrotic kidneys,
characterised by accumulation of urine in renal pelvis and calyces and
accompanied by renal parenchymal atrophy, were not caused by physical
obstruction of the urinary tract. Instead, it could be shown that ureteral
peristalsis, which is essential for propagation of urine from kidneys to
urinary bladder, is impaired by the loss of CLMP. Calcium imaging experiments
on ureteral explants revealed an absence of organised Ca2+ transients in Clmp
mutants. Since attempts to identify CLMP-expressing cell types in the urinary
tract were not successful, the reasons for the functional obstruction of the
ureters of Clmp mutant mice remain to be determined. Further research should
concentrate on clarifying the expression pattern of CLMP in the
gastrointestinal and urinary tracts and on cell biological and molecular
biological functions of CLMP.
de
dc.description.abstract
Der Coxsackievirus-Adenovirus-Rezeptor (CAR) stellt einen Prototyp einer
Untergruppe der CTX-Familie von Zelladhäsionsmolekülen der
Immunglobulinsuperfamilie (IgSF) dar. Die sogenannte CAR-Untergruppe besteht
neben CAR aus dem CAR-ähnlichen Membranprotein (CLMP), dem gehirn- und
testisspezifischen IgSF-Mitglied (BT-IgSF) sowie dem endothelzellselektiven
Adhäsionsmolekül (ESAM) und ist gekennzeichnet durch eine gemeinsame
Proteinstruktur. Diese zeichnet sich durch eine extrazellulläre Region mit
einer Immunglobulin-ähnlichen Domäne des V-Typs und einer des C2-Typs, eine
Transmembrandomäne und eine zytoplasmatische Region aus. Bislang ist das
Wissen um die Funktionen von CLMP, BT-IgSF und ESAM noch stark begrenzt.
Allerdings wurde CLMP, welches die höchste Homologie zu CAR besitzt, bereits
mit CAR-ähnlichen Eigenschaften wie der Induktion homophiler Zelladhäsion, der
Lokalisation an epithelialen Tight Junction-Zellverbindungen sowie hoher
Expression in Gehirn, Herz und Fettgewebe beschrieben. Desweiteren wurde CLMP
in Zusammenhang mit der Pathogenese des angeborenen Kurzdarmsyndroms (CSBS)
gebracht. Um tiefere Erkenntnisse über die biologische Funktion von CLMP zu
gewinnen, wurde ein Mausmodell mit einem konstitutiven Knockout von Clmp
generiert. Phänotypische Analysen zeigten verschiedene Auswirkungen einer
Clmp-Deletion in Bezug auf Wachstum, Überleben sowie Gastrointestinal- und
Harntrakte. Clmp-Mutanten besaßen ein verzögertes Wachstum und eine hohe
Mortalität in neonatalen und frühen postnatalen Stadien. Während keine CSBS-
charakteristische Verkürzung des Dünndarms in CLMP-defizienten Mäusen
nachgewiesen werden konnte, wies der Darm hingegen eine Desorganisation und
eine duodenale Dilatation auf. Zudem führte die Abwesenheit von CLMP zur
Ausbildung einer ausgeprägten bilateralen Hydronephrose, die durch
Urinrückstau im Nierenbecken und in Nierenkelchen sowie durch Atrophie des
renalen Parenchyms gekennzeichnet war und bereits im späten Embryonalstadium
begann. Es konnte gezeigt werden, dass die Entstehung der Hydronephrose nicht
durch eine physische Obstruktion verursacht wird, und die Hydronephrose
stattdessen das Ergebnis einer defekten Harnleiterperistaltik ist, welche
essenziell für den Transport von Urin von den Nieren zur Harnblase ist.
Weiterhin konnte mit Kalzium-Imaging-Experimenten ein Ausbleiben von
organisierten Ca2+-Transienten in ex vivo-kultivierten Ureteren festgestellt
werden. Da die Identifikation CLMP-exprimierender Zelltypen im Harntrakt nicht
gelang, bleiben die der fehlerhaften Peristaltik zugrundeliegenden Ursachen
mit Abschluss dieser Studie ungeklärt. Weitere Forschungsarbeiten sollten sich
darauf konzentrieren, das Expressionsmuster von CLMP in Gastrointestinal- und
Harntrakten sowie die zellbiologischen und molekularbiologischen Funktionen
von CLMP zu ergründen.
de
dc.format.extent
XII, 126 Seiten
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
CAR-like membrane protein
dc.subject
knockout mouse
dc.subject
hydronephrosis
dc.subject
ureteral peristalsis
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie
dc.title
Deletion of Clmp in Mice Reveals Essential Roles for CLMP in Growth, Survival,
Gastrointestinal and Urinary Tract Functions
dc.contributor.firstReferee
Fritz G. Rathjen
dc.contributor.furtherReferee
Kai M. Schmidt-Ott
dc.date.accepted
2016-02-15
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000101397-7
dc.title.translated
Die Deletion von Clmp in Mäusen offenbart eine essenzielle Rolle von CLMP für
Wachstum und Überleben sowie für Funktionen in Gastrointestinal- und
Harntrakten
de
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000101397
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000018747
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access