Among the CTX family of IgCAMs, the coxsackievirus-adenovirus receptor (CAR) is a prototype of a subgroup that shares a protein structure consisting of extracellular Ig-like V-type and C2-type domains, a transmembrane segment and a cytoplasmic tail. Beside CAR itself, the CAR subgroup is composed of the related proteins CLMP (CAR-like membrane protein), BT-IgSF (brain- and testis- specific IgSF member), and ESAM (endothelial cell-selective adhesion molecule). Currently there is only limited information available about the functions of CLMP, BT-IgSF and ESAM. CLMP has been identified as closest to homologue to CAR and similarities between both molecules have been reported including the ability to induce homophilic cell adhesion, the localisation to epithelial tight junctions and high expression in brain, heart and adipose tissues. Furthermore, CLMP has been implicated in the pathogenesis of congenital short bowel syndrome (CSBS) in human patients. In order to clarify the biological function of CLMP further, a constitutive Clmp knockout mouse model was generated and phenotypic analyses of homozygous CLMP-deficient mice revealed multiple recessive abnormalities in growth, survival, the gastrointestinal tract and the urinary system. Clmp mutant animals displayed a high rate of mortality during neonatal and early postnatal stages which was accompanied by a delay in body growth. Although the underlying mechanisms leading to compromised survival and growth have not been determined yet, it might be likely that gastrointestinal malfunctions are involved. Analogous to the reduction of small intestine length in CSBS patients, the bowel length of surviving adult Clmp mutant mice was analysed, but in contrast to CSBS patients, Clmp knockout mice did not display a shortening of the small bowel. Instead, gut disorganisation and duodenal dilation were observed. In addition, homozygous Clmp mutant mice developed a high degree of bilateral hydronephrosis with onset at late embryonic stages. Hydronephrotic kidneys, characterised by accumulation of urine in renal pelvis and calyces and accompanied by renal parenchymal atrophy, were not caused by physical obstruction of the urinary tract. Instead, it could be shown that ureteral peristalsis, which is essential for propagation of urine from kidneys to urinary bladder, is impaired by the loss of CLMP. Calcium imaging experiments on ureteral explants revealed an absence of organised Ca2+ transients in Clmp mutants. Since attempts to identify CLMP-expressing cell types in the urinary tract were not successful, the reasons for the functional obstruction of the ureters of Clmp mutant mice remain to be determined. Further research should concentrate on clarifying the expression pattern of CLMP in the gastrointestinal and urinary tracts and on cell biological and molecular biological functions of CLMP.
Der Coxsackievirus-Adenovirus-Rezeptor (CAR) stellt einen Prototyp einer Untergruppe der CTX-Familie von Zelladhäsionsmolekülen der Immunglobulinsuperfamilie (IgSF) dar. Die sogenannte CAR-Untergruppe besteht neben CAR aus dem CAR-ähnlichen Membranprotein (CLMP), dem gehirn- und testisspezifischen IgSF-Mitglied (BT-IgSF) sowie dem endothelzellselektiven Adhäsionsmolekül (ESAM) und ist gekennzeichnet durch eine gemeinsame Proteinstruktur. Diese zeichnet sich durch eine extrazellulläre Region mit einer Immunglobulin-ähnlichen Domäne des V-Typs und einer des C2-Typs, eine Transmembrandomäne und eine zytoplasmatische Region aus. Bislang ist das Wissen um die Funktionen von CLMP, BT-IgSF und ESAM noch stark begrenzt. Allerdings wurde CLMP, welches die höchste Homologie zu CAR besitzt, bereits mit CAR-ähnlichen Eigenschaften wie der Induktion homophiler Zelladhäsion, der Lokalisation an epithelialen Tight Junction-Zellverbindungen sowie hoher Expression in Gehirn, Herz und Fettgewebe beschrieben. Desweiteren wurde CLMP in Zusammenhang mit der Pathogenese des angeborenen Kurzdarmsyndroms (CSBS) gebracht. Um tiefere Erkenntnisse über die biologische Funktion von CLMP zu gewinnen, wurde ein Mausmodell mit einem konstitutiven Knockout von Clmp generiert. Phänotypische Analysen zeigten verschiedene Auswirkungen einer Clmp-Deletion in Bezug auf Wachstum, Überleben sowie Gastrointestinal- und Harntrakte. Clmp-Mutanten besaßen ein verzögertes Wachstum und eine hohe Mortalität in neonatalen und frühen postnatalen Stadien. Während keine CSBS- charakteristische Verkürzung des Dünndarms in CLMP-defizienten Mäusen nachgewiesen werden konnte, wies der Darm hingegen eine Desorganisation und eine duodenale Dilatation auf. Zudem führte die Abwesenheit von CLMP zur Ausbildung einer ausgeprägten bilateralen Hydronephrose, die durch Urinrückstau im Nierenbecken und in Nierenkelchen sowie durch Atrophie des renalen Parenchyms gekennzeichnet war und bereits im späten Embryonalstadium begann. Es konnte gezeigt werden, dass die Entstehung der Hydronephrose nicht durch eine physische Obstruktion verursacht wird, und die Hydronephrose stattdessen das Ergebnis einer defekten Harnleiterperistaltik ist, welche essenziell für den Transport von Urin von den Nieren zur Harnblase ist. Weiterhin konnte mit Kalzium-Imaging-Experimenten ein Ausbleiben von organisierten Ca2+-Transienten in ex vivo-kultivierten Ureteren festgestellt werden. Da die Identifikation CLMP-exprimierender Zelltypen im Harntrakt nicht gelang, bleiben die der fehlerhaften Peristaltik zugrundeliegenden Ursachen mit Abschluss dieser Studie ungeklärt. Weitere Forschungsarbeiten sollten sich darauf konzentrieren, das Expressionsmuster von CLMP in Gastrointestinal- und Harntrakten sowie die zellbiologischen und molekularbiologischen Funktionen von CLMP zu ergründen.