dc.contributor.author
Terwey, Theis Helge
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:43:22Z
dc.date.available
2006-08-26T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/5357
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9556
dc.description
Title and table of contents
Introduction
Objective
Materials and methods
Results
Discussion
Conclusions
Appendix
dc.description.abstract
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a well-
established therapy for a variety of malignant and non-malignant disorders of
the hematopoietic system and for certain solid tumors. One of the major
complications limiting the success and wider application of allogeneic HSCT is
the occurrence of acute graft-versus-host disease (GVHD), which is a rapidly
progressive illness with epithelial damage of gut, liver, skin, and lung,
immunosuppression and cachexia. GVHD is mediated by alloreactive donor T cells
contained in the graft and can be prevented by depletion of these T cells
prior to transfer. However, alloreactive donor T cells also mediate the so-
called graft-versus-tumor (GVT) effect, which is increasingly being recognized
as an important component of the overall anti-tumor effect of an allogeneic
HSCT. Therefore, a major focus of current research is to ameliorate GVHD
without reducing GVT activity. Recent murine bone marrow transplantation
studies suggest that interfering with T cell migration represents an
attractive therapeutic approach towards this goal. Three families of migration
molecules (selectins, chemokines, integrins, and their respective ligands and
receptors) control T cell migration in homeostasis and inflammation, and
members of all three families have been identified as important players during
GVHD. Recently, especially chemokines and chemokine receptors have been
evaluated as possible new targets for GVHD therapy. In the present study, the
role of the inflammatory chemokine receptor CCR2 for donor CD8+ T cell
migration during GVHD was analyzed in well-established murine bone marrow
transplantation models. It was found that recipients of CCR2-deficient
(CCR2-/-) CD8+ T cells develop significantly less GVHD morbidity and mortality
than recipients of wild type CD8+ T cells and that this correlates with
reduced target organ damage to the gut and liver. A competitive in vivo
migration assay revealed that CCR2-/- CD8+ T cells have an intrinsic migratory
defect to the gut and liver, which was previously unknown. Other causes for
the reduction in GVHD could be excluded, as alloreactive proliferation,
activation, IFN-γ production and in vitro cytotoxicity of CCR2-/- CD8+ T cells
were intact. Importantly, the GVT effect of CCR2-/- CD8+ T cells against
murine P815 mastocytoma and A20 B cell lymphoma was preserved, which
demonstrates that interference with T cell migration by blockade of CCR2
signaling can separate GVHD from GVT activity. These data provide first
evidence for a critical role of CCR2 for the control of CD8+ T cell migration
in a pre-clinical disease model and establish the rationale for the use of
CCR2 antagonists possibly in combination with other chemokine receptor
antagonists as novel therapeutic tools in GVHD.
de
dc.description.abstract
Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist eine
bedeutende Therapieform für eine Vielzahl hämatologischer Malignome, einige
solide Tumoren und bestimmte erbliche, nicht-maligne Erkrankungen des
hämatopoetischen Systems. Die bedeutendste Komplikation einer allogenen
hämatopoetischen Stammzelltransplantation ist die Graft-versus-host disease
(GVHD), welche in 25-70% aller HLA-identischen HSCTs und in mehr als 70% aller
HSCTs mit HLA-Unterschieden auftreten kann. Die GVHD wird ausgelöst von im
Stammzelltransplantat enthaltenen alloreaktiven Spender T-Zellen, was sich
besonders darin zeigt, dass Depletion dieser T-Zellen der effektivste Weg ist,
um GVHD zu verhindern. Alloreaktive Spender T-Lymphozyten sind jedoch auch
verantwortlich für den so genannten Graft-versus-tumor effect (GVT), der zu
einer Verminderung der Rezidivhäufigkeit nach HSCT führt und ein große Rolle
für den Gesamterfolg einer Stammzelltransplantation spielt. Die Verminderung
von GVHD bei erhaltenem GVT ist daher ein vordringliches therapeutisches Ziel.
Neue Studien konnten zeigen, dass die spezifische Blockade der Einwanderung
von alloreaktiven T-Zellen in GVHD Zielorgane (das sind hauptsächlich Darm,
Leber, Haut und Lunge) eine Möglichkeit ist, um dieses Ziel zu erreichen. Das
Wanderungsverhalten von T-Zellen wird bestimmt durch die Expression von drei
Gruppen von Zelloberflächenmolekülen und ihren Liganden und Rezeptoren auf dem
Endothel: Selektine, Chemokin Rezeptoren und Integrine. Insbesondere Chemokin
Rezeptoren scheinen eine besondere Rolle für die organ-spezifische Migration
von T-Zellen während GVHD zu spielen. CC Chemokin Rezeptor 2 (CCR2) könnte
eines der hierfür relevanten Moleküle sein, wie in vitro Studien und Studien
in einigen Modellen von anderen T-Zell-mediierten Erkrankungen zeigen konnten.
In der vorliegenden Arbeit wurde anhand von Mausmodellen untersucht, welche
Rolle die Expression von CCR2 auf alloreaktiven CD8+ T-Lymphozyten bei der
Entwicklung von GVHD nach allogener HSCT spielt. Es konnte gezeigt werden,
dass CD8+ T- Lymphozyten von CCR2-Knockout (CCR2-/-) Mäusen weniger GVHD
induzieren als CD8+ T-Lymphozyten von Wild-Typ Mäusen des gleichen
Mäusestamms. Dies hing zusammen mit einer verminderten Entwicklung von GVHD in
Darm und Leber, wie anhand von histopathologischen Untersuchungen gezeigt
werden konnte. Die Entwicklung von GVHD in der Haut und dem Thymus und die
Immunrekonstitution waren jedoch durch Abwesenheit von CCR2 nicht beeinflusst,
so dass auf eine organ-spezifische Rolle von CCR2 geschlossen werden muss.
Dies bestätigte sich in einem Assay zur Untersuchung des Wanderungsverhaltens
von Spender CD8+ T-Lymphozyten nach HSCT, wo gezeigt werden konnte, dass
CCR2-/- CD8+ T-Lymphozyten weniger in Darm und Leber einwandern als Wild-Typ
T-Zellen, die Einwanderung in sekundäre Lymphorgane aber nicht beeinflusst
war. Weitere Untersuchungen schlossen andere intrinsische Defekte
(Proliferation, Aktivierung, Zytokin-Produktion, Zytotoxizität) bei CCR2-/-
CD8+ T-Lymphoyzten aus, so dass der einzige Grund für die beobachteten
Unterschiede in GVHD Morbidität und Mortalität in dem beschriebenen
Migrationsdefekt zu sehen ist. Weiters wurde festgestellt, dass CCR2-/- CD8+
T-Zellen einen intakten GVT Effekt gegen zwei verschiedene hämatopoetische
Tumoren (P815 und A20) besitzen. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass
CCR2 die Einwanderung von alloreaktiven Spender CD8+ T-Zellen in den Darm und
die Leber nach allogener HSCT kontrolliert und die Blockade von CCR2 eine neue
Möglichkeit darstellen könnte, um GVHD zu vermindern ohne den bedeutenden GVT
Effekt zu beeinflussen.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
transplantation
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
CC chemokine receptor 2 is relevant for CD8-induced graft-versus-host disease
but not for graft-versus-tumor activity
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. H.-D. Volk
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. rer. nat. K. Ulrichs
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. rer. nat. R. Schwinzer
dc.date.accepted
2006-09-11
dc.date.embargoEnd
2006-10-12
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000001910-6
dc.title.translated
CC Chemokin Rezeptor 2 spielt eine Rolle für die CD8-induzierte Transplantat-
gegen-Wirt-Reaktion aber nicht für den Transplantat-gegen-Tumor-Effekt
de
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
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FUDISS_thesis_000000001910
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http://www.diss.fu-berlin.de/2006/443/
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