Reduktion der posttraumatischen Entzündungsreaktion des zentralen Nervensystems durch die mastzell-spezifische Chymase murine Mastzellprotease-4

Abstract

Mast-Zellen (MC) sind im zentralen Nervensystem (ZNS) zahlreicher Vertebraten nachzuweisen und lassen sich hauptsächlich in der Dura mater und den Leptomeningen aber auch intraparenchymal, etwa im Thalamus, finden. In tierexperimentellen Modellen einiger neuroinflammatorischer Prozesse, wie beispielsweise der multiplen Sklerose oder Sekundärschädigungen nach zerebralen Insulten, sind Belege für eine wesentliche Beteiligung von MC an der Exazerbation des Entzündungsverlaufes gefunden worden. Dies führte zu Mutmaßungen über eine potentiell schädigende Rolle von MC in diesen Zusammenhängen mit resultierender Ausdehnung des neuronalen Zelluntergangs durch proinflammatorische Mechanismen. Über ihre möglichen physiologischen Funktionen im ZNS herrscht jedoch nach wie vor weitgehend Unklarheit. In dieser Arbeit konnte erstmals ein gesteigerter Untergang periläsionaler Neurone nach einer mechanischen ZNS-Läsion bei MC-defizienten KitW/W-v Mäusen im Vergleich zum Wildtyp nachgewiesen werden. Ferner ließ sich periläsional eine signifikant gesteigerte Entzündungsreaktion mit vermehrtem Nachweis von Mikroglia/Makrophagen sowie eine ausgedehntere T-Zell-Infiltration und reaktive Astrogliose bei MC-defizienten Mäusen beobachten. Es wurde zudem eine bedeutsame Steigerung der Proliferation von Mikroglia/Makrophagen und Astrozyten im Läsionsgebiet nachgewiesen. Parallel dazu fanden sich in einem weiteren MC-defizienten Mausstamm (KitW-sh/W-sh) vergleichbare Resultate mit gesteigerter Präsenz von Mikroglia/Makrophagen und T-Zellen früh postläsional und einer ausgedehnteren Astrogliose nach ZNS-Läsion. In weiteren Experimenten führte die Abwesenheit einer wichtigen MC-spezifischen Protease, der Chymase ‚murine Mastzell-Protease-4‘ (mMCP-4), in mMCP-4-/- ‚knockout‘ Mäusen zu einer signifikant gesteigerten postläsionalen T-Zell-Infiltration und Astrogliose. Abschließend führte die Inhibition von mMCP-4 durch lokale Applikation eines Chymase-Inhibitors nach mechanischer ZNS-Läsion zu einer vergleichbar ausgedehnteren Entzündungsreaktion mit erhöhter Zahl nachweisbarer Mikroglia/Makrophagen und gesteigerter Astrogliose. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass MC nach einem ZNS-Trauma, im Gegensatz zu Beobachtungen in anderen Modellen von ZNS-Schädigungen, protektive Funktionen durch eine Reduktion der postläsionalen Entzündung ausüben können. Diese antiinflammatorische Modulation des Entzündungsverlaufes scheint dabei zumindest teilweise durch die Protease mMCP-4 vermittelt zu sein.

Mast cells (MC) can be detected in the central nervous system (CNS) of many vertebrates where they are mostly located in the dura mater and the leptomeninges, but they are also found within the parenchyma, for example in the thalamus. Data from experimental models of several neuroinflammatory pathologies such as multiple sclerosis or secondary damage after stroke indicate a fundamental role of MC in the exacerbation of the inflammation. Thus, a potentially detrimental role of MC in these processes resulting in excessive neuronal damage by pro-inflammatory mechanisms was speculated. However, knowledge about possible physiological MC functions within the CNS is limited. Here, we show that neurodegeneration after a mechanical CNS lesion is increased in MC-deficient KitW/W-v mice. Furthermore, significantly increased CNS inflammation in terms of increased presence of microglia/macrophages, T-cell infiltration and reactive astrogliosis was found in MC-deficient mice. Also the number of proliferating microglia/macrophages and astrocytes around the lesion site is significantly increased. In parallel, consistent results were found in a different MC-deficient mouse strain (KitW-sh/W-sh) which displayed an increased presence of microglia/macrophages and T-cells early after CNS trauma and a significantly more extensive reactive astrogliosis. Further analysis revealed that the lack of an important MC-specific protease, i.e. the chymase ‘mouse mast cell protease-4’ (mMCP-4), resulted in a substantial increase of T-cell infiltration and astrogliosis after CNS lesion in mMCP-4-/- knockout mice. Finally, after inhibition of mMCP-4 by local injection of a chymase inhibitor after brain trauma, a comparably more extensive inflammation with increased macrophage/microglia numbers and astrogliosis was observed. These data suggest that in contrast to previous findings in other CNS pathologies, MC can exert protective functions after CNS trauma by suppressing exacerbated inflammation. This modulatory effect on the postlesional inflammatory reaction seems to be at least partially mediated by mMCP-4.