Heterogeneity of treatment effects commonly occurs in multicentre studies. The estimation of an average treatment effect from a multicentre study may not be appropriate when heterogeneity is present. Simply combining the results from a multicentre study into an overall estimate potentially is misleading. In recent years several methods have been suggested to investigate the possible sources of heterogeneity between studies. These methods allow the inclusion of covariates that may explain some heterogeneity of the treatment effects. However, there has been discussion on the choice of appropriate statistical methods to address this issue. This study propose a novel model for incorporating covariate information which is the modelling of covariate information using the profile likelihood approach. This study focused on the comparison of two treatments with a binary outcome. A generalized linear model has been applied to explain the variation of treatment effects by covariate information. The canonical link has been applied to link the linear predictor to the relative risk parameter. Additionally, this study illustrates the applications of this model to four examples of multicentre studies. For the reasons given in this study, the modelling of covariate information using the profile likelihood approach becomes attractive in the analysis of multicentre studies. First, the model which has been developed in this study is based upon the Poisson distribution which is appropriate for the structure of binary data. Second, the canonical link has been applied to link the linear predictor to the relative risk parameter which guarantees that the relative risk estimate is positive which is an essential requirement. Third, the nuisance parameter, that is the baseline parameter in the control group, has been eliminated before dealing with the inference for the parameter of interest, and thereby, keeping the dimensionality of the approach low. This will lead to more precision in the estimator for the parameter of interest. Fourth, the software tool which has been developed in this study, is available to compute and deal with this approach. Only patient data on the study level have been considered. Therefore, the modelling of covariate information using the profile likelihood is validly applicable in multicentre studies as well as meta-analysis.
Heterogenität von Behandlungseffekten wird oft in multizentrischen Studien beobachtet. Die Schätzung eines durchschnittlichen Behandlungseffektes aus multizentrischen Studien ist nicht adäquat, falls Heterogenität im Effekt vorliegt. In den letzten Jahren wurden verschiedene Methoden vorgeschlagen, um die möglichen Quellen der Heterogenität zwischen den Studien zu untersuchen. Diese Methoden erlauben die Berücksichtigung der Information aus Kovariaten, die zumindest Aneile der Heterogenität im Behandlungseffekt erklären könnten. Allerdings gibt es eine Diskussion um die geeignete Wahl der statistischen Methoden für dieses Vorhaben. In der vorliegenden Arbeit wird ein neues Model zur Einarbeitung von Kovariatinformationen vorgeschlagen, das auf dem Profil- likelihood basiert. Die Arbeit zielt auf den Vergleich zweier Behandlungen mit binärer Zielgröße. Ein verallgemeinertes lineares Model wird modifiziert angewendet, um die Variation des Behandlungseffektes durch Kovariate zu erklären. Die kanonische Linkfunktion wird verwendet, um den linearen Prädiktor mit dem Parameter des relativen Risikos zu verbinden. Darüber hinaus wird das Modell an vier Beispielen von multizentrischen Studien illustriert. Es wird eine Reihe von Gründen angegeben, durch die die Anwendung des Profil- likelihoods auf die Analyse multizentrischer Studien attraktiv wird. Zunächst benutzt das Modell, das in dieser Arbeit entwickelt wird, die Poissonverteilung, die eine geeignete Verteilung für die Anzahl binärer Ereignisse darstellt. Zum anderen wird die kanonische Linkfunktion verwendet, um den linearen Prädiktor mit dem Parameter des Relativen Risikos zu verbinden. Dies garantiert, dass die Schätzung des relativen Risikos immer positiv ausfällt, was eine wesentliche Bedingung zur Interpretierbarkeit der Schätzung darstellt. Zum dritten wird mit dem Ansatz des Profil-likelihoods der Störparameter, der durch den Baseline-parameter der Vergleichsgruppe gegeben ist, zunächst eliminiert und anschließend die Inferenz für den interessierenden Parameter betrachtet mit dem Vorteil, dass die Dimension des Ansatzes niedrig bleibt. Dies führt zu einer größeren Präzision für die Schätzung im interessierenden Parameter. Zum vierten wird eine Software in dieser Arbeit bereit gestellt, die speziell die neue Methodik des Profil- likelihoods realisiert und Vergleiche mit anderen Ansätzen zulässt. Da nur Patientendaten auf der Studienebene benutzt werden, ist der Ansatz des Profil- likelihood nicht nur für multizentrische Studien sondern auch für meta- analytische Studien geeignet.
