Safety profile of CAP7.1 obtained during Phase I Trial in adult patients with refractory malignancies

Abstract

Purpose: A non-randomized dose escalating phase I trial with CAP7.1, a prodrug of etoposide, was performed, to determine the safety profile, the dose limiting toxicities, and the recommended phase II dose. Furthermore, the pharmacokinetic profile was evaluated. Results: 19 patients (4 female, 19 male, median age 63) with refractory solid malignancies were treated with four successive dose levels (45mg/m²/day to 200mg/m²/day) intravenously over one hour on five consecutive days every three weeks. Overall, 62 cycles were administered. Most frequent non-hematological adverse events were: fatigue, nausea, alopecia, and fever. More than 90% were either grade 1 or grade 2 (NCI-CTCAE). Hematological adverse events were dose-dependent. Leukocytopenia, neutrocytopenia, followed by thrombocytopenia were most common, the main dose limiting toxicity was neutropenic fever. The nadir of leukocytes and neutrophils was between days 10 and 17, the nadir of thrombocytes was reached between days 12 and 15. Conclusion: The safety profile of CAP7.1 is similar to those of other topoisomerase inhibitors, the main dose limiting toxicity is myelosuppression, the maximum tolerated dose is between 150 and 200 mg/m²/day and the recommended phase II dose is 200 mg/m²/day.

Ziel: Durchgeführt wurde eine nicht randomisierte Phase I Studie mit CAP7.1, einem Prodrug von Etoposid, in einem Dosisfindungsdesign zur Evaluierung der Sicherheit und Verträglichkeit am Patienten, zur Definierung der dosislimitierenden Toxizität, der maximal verträglichen Dosis sowie zur Feststellung der für eine Phase II Studie geeigneten Dosis. Auch sollte das pharmakokinetische Profil ermittelt werden. Ergebnisse: 19 Patienten (4 weiblich, 15 männlich, medianes Alter 63 Jahre) mit therapieresistenten soliden Tumoren wurden in vier sukkzessiven Dosisleveln (45mg/m²/Tag bis 200mg/m²/Tag) intravenös über eine Stunde an fünf aufeinanderfolgenden Tagen alle drei Wochen mit CAP7.1 behandelt. Insgesamt wurden 62 Zyklen verabreicht. Häufige nicht hämatologische unerwünschte Ereignisse waren Fatigue, Nausea, Alopezie und Fieber. Über 90% der nicht hämatologischen unerwünschten Ereignisse waren Grad I und Grad II (NCI-CTCAE). Hämatologische unerwünschte Ereignisse waren dosisabhängig, Leukozytopenie und Neutrozytopenie, gefolgt von Thrombozytopenie waren am häufigsten. Neutropenisches Fieber war die häufigste dosislimitiernde Toxizität. Der Leukozyten- und Neutrophilennadir wurde zwischen Tag 10 und 17 erreicht, der Nadir der Thrombozyten zwischen Tag 12 und 15. Fazit: Das Sicherheitsprofil von CAP7.1 ist vergleichbar mit dem anderer Topoisomerase Inhibitoren. Die hauptsächliche dosislimitierende Toxizität ist Myelosuppression, die maximal verträgliche Dosis liegt zwischen 150 und 200 mg/m²/Tag, die empfohlende Dosis für eine Phase II Studie ist 200mg/m²/Tag.