Eine neue Synthese von Zincophorin: und Synthese eines enantiomerenreinen Cyoctols

Abstract

Im ersten Teil der vorliegenden Dissertation wird eine neue und konvergente Strategie zur Synthese von Zincophorin beschrieben, einem natürlichen Polyether-Antibiotikum, das vor allem in der Veterinärmedizin Anwendung findet. Ausgehend vom käuflichen enantiomerenreinen ß-Hydroxy- isobuttersäuremethylester werden im 25 Schritten drei wichtige Schlüsselbausteine aufgebaut, wobei die Evans-Aldoladdition und die Evans- Alkylierung zur definierten Einführung neuer stereogener Zentren genutzt werden können. Die Synthese der wichtigen Tetrahydropyran-Einheit erfolgt direkt über eine regio- und diastereoselektive Cyclisierung aus einem 1,5-Diol. Mittels Horner-Wadsworth-Emmons-Olefinierung gelingt die Verknüpfung zweier Fragmente. Zwölf der insgesamt 15 stereogenen Zentren des Zincophorins können so mit hohen Diastereoselektivitäten sehr effizient aufgebaut werden.

Der zweite Teil der Arbeit beschreibt eine neue Synthese eines enatiomerenreinen Cyoctols. Ausgehend vom bicyclischen Grundgerüst eines Carbacyclin-Vorläufers werden verschiedene Alkylierungen zur Einführung der Seitenkette untersucht. Die kürzeste Synthese gelingt in einer Sequenz von fünf Stufen mit einer Gesamtausbeute von 37%, als Schlüsselreaktion kann eine Schlosser-Fouqet-Kupplung erfolgreich genutzt werden.

The first part of this Ph.D. thesis describes a novel and convergent strategy to synthesize Zincophorine. This natural polyether antibiotic is of importance in the veterinary medicine. Starting from the commercially available methyl ß-hydroxy isobutyrate three key inter-mediates are generated in 25 steps overall. Evans aldol addition and Evans alkylation serve as key steps to introduce new stereogenic centers with defined configuration. The synthesis of the tetrahydropyrane sub-unit results from a direct regio and diastereoselective cyclization of a 1,5 diol precursor. The coupling of two fragments succeeded via Horner-Wadsworth-Emmons olefination. Twelve of fifteen stereogenic centers of the target Zincophorine are efficiently built-up with high diastereoselectivities.

The second part of this thesis describes a novel synthesis of an enantiopure Cyoctol. Starting from the bicyclic core fragment of a carbacycline precursor a range of alkylation methods are investigated to introduce the side chain. The shortest sequence involves a Schlosser Fouquet reaction as the key step allowing to complete the total synthesis in five steps with an overall yield of 37 %.