dc.contributor.author
Schurad, Björn Christoph
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:35:14Z
dc.date.available
2005-12-29T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/5208
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9407
dc.description
Titel, Danksagung, Inhaltsverzeichnis
1 Allgemeiner Teil 1
1.1 Einleitung und Problemstellung 1
1.2 Haut 3
1.3 Transdermale Therapeutische Systeme (TTS) 12
1.4 Permeationssteigerung 21
1.5 Direkte Dopaminagonisten und Morbus Parkinson 29
2 Transdermale Applikation von Protergurid 36
2.1 Eigenschaften von Protergurid 36
2.2 Matrix-Transdermalsysteme auf Basis unterschiedlicher Hauthaftkleber 39
2.3 Einfluss der Arzneistoffkonzentration 48
2.4 Freisetzung von Protergurid aus Gelva®-Matrizes 53
2.5 Chemische Permeationssteigerung bei Matrixsystemen 56
2.6 Reservoirsysteme auf Basis unterschiedlicher Kontrollmembranen 88
2.7 Optimierung von Solupor®-Reservoirsystemen 93
2.8 Bewertung des Permeationsverhaltens und Ausblick 105
3 Aktivität von Protergurid an nicht-dopaminergen Monoaminrezeptoren 107
3.1 Einleitung 107
3.2 Aktivität von Protergurid an α1-Adrenozeptoren 109
3.3 Aktivität von Protergurid am Histamin H1-Rezeptor 113
3.4 Aktivität von Protergurid an 5-HT2A/2B-Rezeptoren 115
3.5 Zusammenfassung der pharmakologischen Ergebnisse 123
4 Zusammenfassung 124
4.1 Zusammenfassung (deutsch) 124
4.2 Summary (englisch) 127
5 Materialien und Methoden 130
5.1 Materialien 130
5.2 Methoden 139
6 Literaturverzeichnis 167
7 Publikationen 184
7.1 Journalartikel 184
7.2 Kongressbeiträge: Poster und Abstracts 185
8 Anhang 186
8.1 Lebenslauf 186
8.2 Erklärung zur eigenständigen Anfertigung der Dissertation 187
dc.description.abstract
Gegenstand dieser Arbeit war es, das transdermale Permeationsverhalten des
dopaminergen 8α-Aminoergolinderivates Protergurid auf Basis von
Transdermalsystemen zu untersuchen und mittels passiver Methoden der
Permeationssteigerung die transdermalen Wirkstoffflüsse zu optimieren. Ein
weiterer Fokus lag auf der Evaluierung der Wirkung von Protergurid an
ausgewählten nicht-dopaminergen Monoaminrezeptoren. In einem ersten Schritt
wurde das drug in adhesive -Matrixdesign für transdermale Arzneiformen näher
untersucht. In einer vergleichenden Studie zur Eignung unterschiedlicher
Hauthaftkleber wurden Transdermalsysteme mit einer einheitlichen
Wirkstoffbeladung hergestellt und anhand der Parameter transdermaler Fluss von
Protergurid, Wirkstoffrekristallisation während Lagerung sowie Hautadhäsion
und Hautverträglichkeit in vivo der korrespondierenden Placebopflaster
bewertet. Die Gruppe der acrylat-basierten Polymere gewährleisteten im
Gegensatz zu den lipophilen Silikon- und Polyisobutylenklebern eine gute
Stabilität der Pflaster, wobei insbesondere der Gelva® 7883 Hauthaftkleber ein
ausgewogenes Verhältnis zwischen den Evaluierungsparametern aufwies und somit
als Basis für eine konsequente Formulierungsoptimierung ausgewählt wurde. Eine
Wirkstoffkonzentration in der untersuchten Gelva®-Matrix von 4% resultierte in
maximalen transdermalen Flüssen und physikalisch stabilen Systemen. In einem
weiteren Optimierungsschritt wurden chemische Permeationsverstärker in die
Basisformulierung integriert, um den transdermalen Fluss von Protergurid im
steady state zu erhöhen. Aus der Gruppe der N-Alkylpyrrolidone ermöglichte
insbesondere N-Dodecylpyrrolidon eine signifikante und konzentrationsabhängige
Flusssteigerung. Während Laurinsäure, Tween® 20 und Azone®, welches wie im
Rahmen der vorliegenden Arbeit gezeigt, erst in höheren Konzentrationen (>
10%) signifikante Flusssteigerungen hervorrief, bei einer Einarbeitung von 5%
keine Vorteile gegenüber der Basisformulierung ermöglichten, waren Span® 20
und Dodecanol effektiv. Anwendung der Reservoirtechnologie ergab, dass die
mikroporöse Polyethylenmembran Solupor® 10P05A in Verbindung mit einer
Silikonadhesivschicht (Bio-PSA® 7-4202) und einer 1%igen Lösung von
Protergurid in 2-Propanol mit 2% Klucel® LF signifikant permeabler für den
Arzneistoff war als die Ethylenvinylacetatmembranen CoTran® 9705 und CoTran®
9715, bei welchen eine Erhöhung des Vinylacetats den transmembranären Fluss
steigerte. Eine Erhöhung der Proterguridkonzentration resultierte, ebenso wie
die Einarbeitung von N-Dodecylpyrrolidon, in gesteigerten transdermalen
Wirkstoffflüssen. In den pharmakologischen Untersuchungen konnte Protergurid
als Antagonist am Histamin H1-Rezeptor sowie an den α1A/1B/1D-Adrenozeptoren,
zwischen welchen das Ergolin nicht zu diskriminieren vermochte, identifiziert
werden. An den 5-HT2A\- und 5-HT2B-Rezeptoren agierte Protergurid hingegen als
partieller Agonist. Therapeutische Plasmakonzentrationen von Protergurid
könnten bereits mittels 20 cm² großer Matrixtransdermalsysteme oder 3 cm²
großer Reservoirpflaster ohne Anwendung chemischer Permeationsverstärker beim
Menschen in vivo realisiert werden, sofern die geringere Permeabilität von
Humanhaut gegenüber der Haut der haarlosen Maus mit einem Faktor von 10
kalkuliert wird. Die Entwicklung einer attraktiv-kleinen, wirksamen
transdermalen Darreichungsform für Protergurid erscheint weiterhin
vielversprechend.
de
dc.description.abstract
The aim of this thesis was to investigate the transdermal permeation
characteristics of the highly potent dopamine receptor agonist proterguride,
an 8α-aminoergoline, using transdermal drug delivery systems (TDDS). In
addition, passive strategies to promote the transdermal flux of the compound
across hairless mouse skin serving as a model membrane were tested. Beside
patch-specific characteristics, the action of the active pharmaceutical
ingredient at different non-dopaminergic monoamine receptors was of
exceptional interest. First, the drug-in-adhesive matrix patch design was used
to identify suitable pressure-sensitive adhesives (PSA) for a TDDS containing
proterguride by evaluating patches in respect to transdermal drug flux,
crystallization during storage, and skin adhesion and skin irritation in vivo
of corresponding placebo patches. As a result the Gelva® 7883 polymer appeared
to be most suitable as a basis for further development. A drug load of 4% by
weight in Gelva® matrices resulted in stable patches yielding maximum
transdermal steady state flux values of the drug. A further attempt to promote
the transdermal drug flux consisted of the incorporation of chemical
permeation enhancers (CPE). Of the group of the N-alkylpyrrolidones,
N-dodecylpyrrolidone was most effective to raise steady state flux of
proterguride. Lauric acid, Tween® 20, and Azone® failed to deliver high
quantities of proterguride across hairless mouse skin when used at the 5%
level. In the case of Azone®, significantly increased steady state flux values
were only achieved at concentrations above 10%. By contrast, Span® 20 and
dodecanol were nearly as effective as N-dodecylpyrrolidone. The reservoir
technology indicated that microporous Solupor® 10P05A-membrane (DSM) combined
with a silicone adhesive layer (Bio-PSA® 7-4202) was more permeable to
proterguride dissolved in 2-propanol containing an additional 2% Klucel® LF
than ethylene vinylacetate membranes (CoTran® 9705 / 9715), where permeability
is governed by the amount of vinylacetate. Increasing the concentration of
proterguride to 10% in these patches resulted in increased steady state flux
values, whereas the addition of 10% of N-dodecylpyrrolidone to this
formulation additionally raised transdermal permeation of the drug. The second
part of this thesis deals with the pharmacological action of proterguride at
different non-dopaminergic monoamine receptors. The data show that
proterguride can be classified as an antagonist at histamine H1 receptors as
well as at α1A/1B/1D-adrenoceptors. However, there appeared to be no subtype
selectivity. Moreover, proterguride behaved as a partial agonist at
serotoninergic 5-HT2A and 5-HT2B receptors. Based on this data, therapeutic
doses might be delivered to humans in vivo by a 20 cm² sized drug-in-adhesive
matrix patch or, alternatively, by an extremely small 3 cm² (active area)
sized reservoir patch, even when formulated without CPEs. This takes into
account the assumption that human skin in vivo is 10 times less permeable than
hairless mouse skin in vitro. The pharmaceutical and pharmacological results
highlight the suitability of proterguride for the development of an
attractively-sized TDDS in order to achieve constant plasma concentrations.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Transdermal Drug Delivery
dc.subject
Reservoir Patch
dc.subject
Dopamine Receptor Agonist
dc.subject
Monoamine Receptor
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::540 Chemie::540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
dc.title
Der Dopaminagonist Protergurid
dc.contributor.firstReferee
Privatdozent Dr. Ralph Lipp
dc.contributor.furtherReferee
Universitätsprofessor Dr. Roland Bodmeier
dc.date.accepted
2005-12-16
dc.date.embargoEnd
2006-01-03
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-2005003555
dc.title.subtitle
Transdermalapplikation in vitro und Aktivität an nicht-dopaminergen
Monoaminrezeptoren
dc.title.translated
The dopamine receptor agonist proterguride
en
dc.title.translatedsubtitle
transdermal drug delivery in vitro and action at non-dopaminergic monoamine
receptors
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000001868
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2005/355/
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000001868
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access