Gegenstand dieser Arbeit war es, das transdermale Permeationsverhalten des dopaminergen 8α-Aminoergolinderivates Protergurid auf Basis von Transdermalsystemen zu untersuchen und mittels passiver Methoden der Permeationssteigerung die transdermalen Wirkstoffflüsse zu optimieren. Ein weiterer Fokus lag auf der Evaluierung der Wirkung von Protergurid an ausgewählten nicht-dopaminergen Monoaminrezeptoren. In einem ersten Schritt wurde das drug in adhesive -Matrixdesign für transdermale Arzneiformen näher untersucht. In einer vergleichenden Studie zur Eignung unterschiedlicher Hauthaftkleber wurden Transdermalsysteme mit einer einheitlichen Wirkstoffbeladung hergestellt und anhand der Parameter transdermaler Fluss von Protergurid, Wirkstoffrekristallisation während Lagerung sowie Hautadhäsion und Hautverträglichkeit in vivo der korrespondierenden Placebopflaster bewertet. Die Gruppe der acrylat-basierten Polymere gewährleisteten im Gegensatz zu den lipophilen Silikon- und Polyisobutylenklebern eine gute Stabilität der Pflaster, wobei insbesondere der Gelva® 7883 Hauthaftkleber ein ausgewogenes Verhältnis zwischen den Evaluierungsparametern aufwies und somit als Basis für eine konsequente Formulierungsoptimierung ausgewählt wurde. Eine Wirkstoffkonzentration in der untersuchten Gelva®-Matrix von 4% resultierte in maximalen transdermalen Flüssen und physikalisch stabilen Systemen. In einem weiteren Optimierungsschritt wurden chemische Permeationsverstärker in die Basisformulierung integriert, um den transdermalen Fluss von Protergurid im steady state zu erhöhen. Aus der Gruppe der N-Alkylpyrrolidone ermöglichte insbesondere N-Dodecylpyrrolidon eine signifikante und konzentrationsabhängige Flusssteigerung. Während Laurinsäure, Tween® 20 und Azone®, welches wie im Rahmen der vorliegenden Arbeit gezeigt, erst in höheren Konzentrationen (> 10%) signifikante Flusssteigerungen hervorrief, bei einer Einarbeitung von 5% keine Vorteile gegenüber der Basisformulierung ermöglichten, waren Span® 20 und Dodecanol effektiv. Anwendung der Reservoirtechnologie ergab, dass die mikroporöse Polyethylenmembran Solupor® 10P05A in Verbindung mit einer Silikonadhesivschicht (Bio-PSA® 7-4202) und einer 1%igen Lösung von Protergurid in 2-Propanol mit 2% Klucel® LF signifikant permeabler für den Arzneistoff war als die Ethylenvinylacetatmembranen CoTran® 9705 und CoTran® 9715, bei welchen eine Erhöhung des Vinylacetats den transmembranären Fluss steigerte. Eine Erhöhung der Proterguridkonzentration resultierte, ebenso wie die Einarbeitung von N-Dodecylpyrrolidon, in gesteigerten transdermalen Wirkstoffflüssen. In den pharmakologischen Untersuchungen konnte Protergurid als Antagonist am Histamin H1-Rezeptor sowie an den α1A/1B/1D-Adrenozeptoren, zwischen welchen das Ergolin nicht zu diskriminieren vermochte, identifiziert werden. An den 5-HT2A\- und 5-HT2B-Rezeptoren agierte Protergurid hingegen als partieller Agonist. Therapeutische Plasmakonzentrationen von Protergurid könnten bereits mittels 20 cm² großer Matrixtransdermalsysteme oder 3 cm² großer Reservoirpflaster ohne Anwendung chemischer Permeationsverstärker beim Menschen in vivo realisiert werden, sofern die geringere Permeabilität von Humanhaut gegenüber der Haut der haarlosen Maus mit einem Faktor von 10 kalkuliert wird. Die Entwicklung einer attraktiv-kleinen, wirksamen transdermalen Darreichungsform für Protergurid erscheint weiterhin vielversprechend.
The aim of this thesis was to investigate the transdermal permeation characteristics of the highly potent dopamine receptor agonist proterguride, an 8α-aminoergoline, using transdermal drug delivery systems (TDDS). In addition, passive strategies to promote the transdermal flux of the compound across hairless mouse skin serving as a model membrane were tested. Beside patch-specific characteristics, the action of the active pharmaceutical ingredient at different non-dopaminergic monoamine receptors was of exceptional interest. First, the drug-in-adhesive matrix patch design was used to identify suitable pressure-sensitive adhesives (PSA) for a TDDS containing proterguride by evaluating patches in respect to transdermal drug flux, crystallization during storage, and skin adhesion and skin irritation in vivo of corresponding placebo patches. As a result the Gelva® 7883 polymer appeared to be most suitable as a basis for further development. A drug load of 4% by weight in Gelva® matrices resulted in stable patches yielding maximum transdermal steady state flux values of the drug. A further attempt to promote the transdermal drug flux consisted of the incorporation of chemical permeation enhancers (CPE). Of the group of the N-alkylpyrrolidones, N-dodecylpyrrolidone was most effective to raise steady state flux of proterguride. Lauric acid, Tween® 20, and Azone® failed to deliver high quantities of proterguride across hairless mouse skin when used at the 5% level. In the case of Azone®, significantly increased steady state flux values were only achieved at concentrations above 10%. By contrast, Span® 20 and dodecanol were nearly as effective as N-dodecylpyrrolidone. The reservoir technology indicated that microporous Solupor® 10P05A-membrane (DSM) combined with a silicone adhesive layer (Bio-PSA® 7-4202) was more permeable to proterguride dissolved in 2-propanol containing an additional 2% Klucel® LF than ethylene vinylacetate membranes (CoTran® 9705 / 9715), where permeability is governed by the amount of vinylacetate. Increasing the concentration of proterguride to 10% in these patches resulted in increased steady state flux values, whereas the addition of 10% of N-dodecylpyrrolidone to this formulation additionally raised transdermal permeation of the drug. The second part of this thesis deals with the pharmacological action of proterguride at different non-dopaminergic monoamine receptors. The data show that proterguride can be classified as an antagonist at histamine H1 receptors as well as at α1A/1B/1D-adrenoceptors. However, there appeared to be no subtype selectivity. Moreover, proterguride behaved as a partial agonist at serotoninergic 5-HT2A and 5-HT2B receptors. Based on this data, therapeutic doses might be delivered to humans in vivo by a 20 cm² sized drug-in-adhesive matrix patch or, alternatively, by an extremely small 3 cm² (active area) sized reservoir patch, even when formulated without CPEs. This takes into account the assumption that human skin in vivo is 10 times less permeable than hairless mouse skin in vitro. The pharmaceutical and pharmacological results highlight the suitability of proterguride for the development of an attractively-sized TDDS in order to achieve constant plasma concentrations.