dc.contributor.author
Durmaz, Vedat
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:29:43Z
dc.date.available
2016-12-19T09:49:20.529Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/5104
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9303
dc.description
1 Introduction 1 2 Theory and state of the art of binding free energy
calculations 11 2.1 Thermodynamic background of binding affinities 12 2.2
Statistical thermodynamic background 16 2.3 Thermodynamic path methods 26 2.4
Thermodynamic end point methods 32 2.5 Molecular docking and scoring functions
37 2.6 Ligand-based QSAR methods 43 2.7 Summary 47 3 Methodological background
of atomistic force field simulations 49 3.1 Classical mechanics 50 3.2
Classical molecular mechanics force fields 54 3.3 Partial charge estimation 62
3.4 Potential energy minimization 65 3.5 Numerical integration of equations of
motion 70 3.6 Temperature and pressure coupling 73 3.7 Boundary conditions and
geometric constraints 78 3.8 Markov chain Monte Carlo sampling 81 3.9 Third-
party software and databases used in this thesis 84 4 Development of
systematic space discretization strategies 85 4.1 High-temperature HMC
approach to global minima 86 4.2 Efficient clustering of molecular
conformations 93 4.3 Host–guest binding mode decomposition 101 4.4 Concluding
remarks 114 5 Modeling chromatographic separation of HBCD stereoisomers 117
5.1 Introduction 117 5.2 Data preparation and computational methods 120 5.3
Optimal binding mode analysis 121 5.4 Validation of physical descriptors 124
5.5 Computation of the HPLC elution order 127 5.6 Concluding remarks 131 6
Novel ERα binding affinity model 135 6.1 Introduction 135 6.2 ERα modeling and
force field simulations 137 6.3 Monte Carlo approach to conformational
entropies 141 6.4 Extended LIE model and cross-validation 144 6.5 Evaluation
of MD Settings and Parameters 152 6.6 Concluding remarks 155 7 Risk assessment
on sulfamethoxazole transformation products 159 7.1 Introduction 159 7.2 Data
preparation and force field simulations 162 7.3 Prioritization of
transformation products 165 7.4 Concluding remarks 168 8 Conclusion and
Outlook 171 Bibliography 177 Appendix A List of Abbreviations 201 Appendix B
List of Symbols 205 Appendix C List of Figures 207 Appendix D List of Tables
211 Appendix E Index 213 Acknowledgements 219 Eidesstattliche Erklärung 221
Zusammenfassung 223
dc.description.abstract
Accurate quantifications of protein–ligand binding affinities by means of in
silico methods increasingly gain importance in various scientific branches
including toxicology and pharmacology. In silico techniques not only are
generally less demanding than laboratory experiments regarding time as well as
cost, in particular, if binding assays or synthesis protocols need to be
developed in advance. At times, they also provide the only access to risk
assessments on novel chemical compounds arising from biotic or abiotic
degradation of anthropogenic substances. However, despite the continuous
technological and algorithmic progress over the past decades, binding free
energy estimations through molecular dynamics simulations still pose an
enormous computational challenge owed to the mathematical complexity of
solvated macromolecular systems often consisting of hundreds of thousands of
atoms. The goals of this thesis can roughly be divided into two categories
dealing with different aspects of host–guest binding quantification. On the
one side algorithmic strategies for a comprehensive exploration and
decomposition of conformational space in conjunction with an automated
selection of representative molecular geometries and binding poses have been
elaborated providing initial structures for free energy calculations. In light
of the dreaded trapping problem typically associated with molecular dynamics
simulations, the focus was laid on a particularly systematic generation of
representatives covering a broad range of physically accessible molecular
conformations and interaction modes. On the other side and ensuing from these
input geometries, binding affinity models based on the linear interaction
energy (LIE) method have been developed for a couple of (bio)molecular
systems. The applications included a successful prediction of the liquid-
chromatographic elution order as well as retention times of highly similar
hexabromocyclododecane (HBCD) stereoisomers, a novel empirical LIE–QSAR hybrid
binding affinity model related to the human estrogen receptor α (ERα), and,
finally, the (eco)toxicological prioritization of transformation products
originating from the antibiotic sulfamethoxazole with respect to their binding
affinities to the bacterial enzyme dihydropteroate synthase. Altogether, a
fully automated approach to binding mode and affinity estimation has been
presented that is content with an arbitrary geometry of a small molecule under
observation and a spatial vector specifying the binding site of a potential
target molecule. According to our studies, it is superior to conventional
docking and thermodynamic average methods and primarily suggesting binding
free energy calculation on the basis of several heavily distinct complex
geometries. Both chromatographic retention times of HBCD and binding
affinities to ERα yielded squared coefficients of correlation with
experimental results significantly higher than 0.8. Approximately 85 % (100 %)
of predicted receptor–ligand binding modes deviated less than 1.53 Å (2.05 Å)
from available crystallographic structures.
de
dc.description.abstract
IInsbesondere für die toxikologische Risikobewertung und den pharmakologischen
Wirkstoffentwurf gewinnt die rechnergestützte Vorhersage exakter
Bindungsaffinitäten für Protein–Ligand-Systeme nach wie vor zunehmend an
Bedeutung. Der Einsatz sogenannter in silico-Methoden schont nicht nur
zeitliche wie finanzielle Ressourcen, sondern bietet zudem oft die einzige
Möglichkeit zur Bewertung neuartiger Substanzen, die beispielsweise aus der
Metabolisierung anthropogener Chemikalien hervorgegangen sind. Dem
kontinuierlichen technologischen wie algorithmischen Fortschritt der
vergangenen Jahrzehnte zum Trotz stellt die Bestimmung freier Bindungsenergien
mithilfe moleküldynamischer Berechnungen aufgrund der hohen mathematischen
Komplexität biologischer Wirt–Gast-Komplexe eine gewaltige Herausforderung
dar. Die Ziele dieser Dissertation lassen sich in zwei Kategorien einteilen.
Auf der einen Seite wurden algorithmische Strategien zur weiträumigen
Abtastung und Zerlegung des Konformationsraums sowie zur automatisierten
Auswahl repräsentativer Konformere bzw. Bindungsmodi entwickelt. Angesichts
der für moleküldynamische Simulationen typischen langen Verweilzeit in
metastabilen Konformationen lag das Augenmerk auf einer möglichst umfassenden
Repräsentation physikalisch zugänglicher Bereiche des Konformationsraums.
Ausgehend von diesen Eingangsgeometrien wurden auf der anderen Seite für eine
Reihe von (bio)molekularen Systemen empirische Vorhersagemodelle entwickelt,
die im Kern auf dem Verfahren der linearen Interaktionsenergie (LIE) beruhen.
Dabei handelte es sich hauptsächlich um eine Abschätzung
flüssigchromatographischer Retentionszeiten sowie der Elutionsreihenfolge von
Stereoisomeren des Flammschutzmittels Hexabromocyclododecan (HBCD) und ein
neues Modell der Bindungsaffinität zum humanen Estrogenrezeptor α (ERα)
basierend auf einem LIE–QSAR-Hybriden. In einer letzten Anwendung diente eine
nichtparametrisierte Abwandlung eines rein physikalischen ERα-Modells zur
toxikologischen Priorisierung von Transformationsprodukten des Antibiotikums
Sulfamethoxazol im Rahmen einer Risikobewertung bezüglich ihrer
Bindungswahrscheinlichkeit an das bakterielle Enzym Dihydropteroat-Synthase.
In ihrer Gesamtheit beschreibt diese Dissertation eine neuartige sowie
vollständig automatisierte Prozedur zur Bestimmung von Bindungsgeometrien und
-affinitäten, die sich mit der räumlichen Angabe der Bindestelle und einer
beliebigen Ligandengeometrie begnügt. Im Vergleich mit etablierten
Dockingroutinen bzw. thermodynamischen Methoden wurden deutlich verlässlichere
Resultate erzielt, was nicht zuletzt den systematischen
Raumzerlegungstrategien geschuldet ist. Sowohl bei den Retentionszeiten von
HBCD als auch den Bindungsaffinitäten an ERα betrug die quadrierte Korrelation
mit Laborwerten mehr als 0,8. Etwa 85 % (100 %) der vorhergesagten
Bindingsmodi von Protein–Ligand-Komplexen wichen um weniger als 1,53 Å (2,05
Å) von Kristallstrukturen ab.
de
dc.format.extent
x, 216 Seiten
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
molecular modelling
dc.subject
binding affinity
dc.subject
receptor ligand
dc.subject
retention time
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::510 Mathematik::510 Mathematik
dc.title
Atomistic Binding Free Energy Estimations for Biological Host–Guest Systems
dc.contributor.contact
durmaz@zib.de
dc.contributor.firstReferee
PD Dr. Marcus Weber
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Paul Wrede
dc.date.accepted
2016-12-14
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000103765-2
dc.title.translated
Atomistische Abschätzung freier Bindungsenergien für biologische Wirt-Gast-
Systeme
de
refubium.affiliation
Mathematik und Informatik
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000103765
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000020650
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access