Der Einfluss der Polymorphismen -954G ¨C, -1173C ¨T und des -2,5 kb CCTTT(n) Mikrosatelliten in der iNOS-Promotorregion auf die schwere Malaria in Nordghana

Abstract

Stickstoffmonoxid spielt im Rahmen der Immunantwort bei Infektionen mit Plasmodium Falcifarum eine Schlüsselrolle. In vitro Untersuchungen konnten bereits antiparasitäre NO-Effekte zeigen. Allerdings ist die klinische Relevanz dieser Effekte bei der Schweren Malaria umstritten. Polymorphismen in der iNOS-Promotorregion (954G->C, 1173C->T, 2.5 kb CCTTT(n) Mikrosatellit) schützen vor der Entwicklung einer schweren Malaria bzw. begünstigen deren Verlauf. Diese Hypothese wurde im Rahmen einer verbundenen Fall-Kontroll-Studie mit je 290 Kindern mit schwerer Malaria, asymptomatischer Malaria und gesunden Kontrollen geprüft. Der Vergleich der Allelfrequenzen von -954G->C und -1173C->T zwischen den verschiedenen Untersuchungsguppen ergab keinen signikanten Unterschied. Weiterhin waren die SNPs -954G->C mit CCTTT(8) und CCTTT(13) mit -1173C->T assoziiert und legen die Existenz von Haplotypen nahe. So geht der Haplotyp -954G->C/CCTTT(8) mit einer 82%igen Risikoreduktion der Entwicklung einer Hyperparasitämie (OR: 0,18; 95% KI: 0,04-0,8; p=0,03) und der Haplotyp -1173C ->/CCTTT(13) mit einer 6-fach erhöhten Sterblichkeit einher (OR: 6,1; 95% KI: 1,6-24,1; p=0,009). Die in der vorgestellten Untersuchung ermittelten Ergebnisse geben einen Hinweis darauf, dass in dieser Region eher Haplotypen als einzelne iNOS-Polymorphismen mit der schweren Malaria bzw. mit bestimmten Krankheitsmanifestationen assoziiert sind.

Nitric oxide is an important mediator in the host defense against Plasmodium falciparum malaria. It has antiparasitic effects in vitro. However, its role in clinical disease remains subject to controversy. Polymorphisms in the inducible nitric oxide synthase (iNOS) promoter (954G->C, 1173C->T, 2.5 kb CCTTT(n) microsatellite) may influence susceptibility to and severity of malaria. This hypothesis was tested in a case-control study in Ghanaian children with severe malaria, with asymptomatic parasitaemia, and in healthy controls. In this study, the respective frequencies of 954->C and 1173C->T did not differ between groups. 954->C and 1173C->T were in linkage disequilibrium with CCTTT(8) and CCTTT(13), respectively. 954G->C/CCTTT(8) protected against hyperparasitaemia (OR: 0,18; 95% KI: 0,04-0,8; p=0,03) whereas 1173C->T/CCTTT(13) increased fatality (OR: 6,1; 95% KI: 1,6-24,1; p=0,009). These findings suggest that iNOS promoter haplotypes rather than single nucleotide polymorphisms are associated with malaria in Ghanaian children.