Lokale und systemische Regulations- und Kommunikationsmechanismen im Knochenstoffwechsel

Abstract

Der Knochenstoffwechsel repräsentiert einen komplexen und dynamischen Prozess, dessen detailliertes Verständnis aufgrund der demografischen Entwicklung mit hoher Prävalenz von Knochenerkrankungen eine zunehmende klinische Bedeutung erlangt. In dieser kumulativen Arbeit wurden spezifische Regulations- und Kommunikationsmechanismen im Knochenstoffwechsel untersucht und auf zellulärer, molekularer und klinischer Ebene analysiert. Durch die Charakterisierung der Rolle der CEACAMs im Knochenstoffwechsel konnte eine entscheidende Funktion des Zelladhäsionsmoleküls CEACAM1 in der Regulation der Knochenresorption identifiziert werden, die nicht nur in der Pathogenese der Osteoporose, sondern auch bei tumorassoziierten Knochenerkrankungen von Bedeutung sein könnte. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass der WNT Co-Rezeptor FZD8, ähnlich wie das terminale Signalprotein des WNT Signalweges β-Catenin, einen direkt hemmenden Effekt auf die Formation von Osteoklasten ausübt. Während FZD8 somit die Knochenresorption limitiert, übt der verwandte Oberflächenrezeptor FZD9 einen stimulierenden Effekt auf die Osteoblastenfunktion auf. Im Gegensatz dazu wird die Knochenformation durch das systemische Hormon CT gehemmt, indem die Freisetzung von S1P aus Osteoklasten inhibiert wird und somit der S1PR3-abhängige, stimulierende Effekt für Osteoblasten ausbleibt. Diese Beobachtung unterstreicht die Bedeutung der bilateralen Kommunikation von Knochenzellen für einen gesunden Knochenstoffwechsel und zeigt am Beispiel von FTY720, wie ein derartiger Mechanismus pharmakologisch zur Therapie von Knochenerkrankungen genutzt werden kann. Neben zirkulierenden Hormonen wie CT können jedoch auch periphere Entzündungen durch systemische Effekte eine Störung des Knochenstoffwechsels verursachen. Dies wird am Beispiel der Psoriasis ersichtlich, in der erhöhte IL17A Spiegel einen bislang unbeschriebenen Einfluss auf den WNT Signalweg ausüben und somit knochenbildende Osteoblasten in ihrer Funktion hemmen. Der Knochen repräsentiert jedoch nicht nur ein wichtiges Zielorgan systemischer Einflüsse, sondern scheint auch selbst als endokrines Organ die Funktion von peripheren Zellsystemen zu steuern. Ähnlich wie in tierexperimentellen Studien ist das Osteoblasten-spezifische Hormon Osteocalcin mit den Testosteronspiegeln in gesunden Probanden und in Patienten mit Knochenerkrankungen assoziiert, was die physiologische Bedeutung des Knochenstoffwechsels für die Gesundheit des Menschen unterstreicht. Obgleich weiterführende experimentelle und klinische Studien notwendig sind, konnte mit dieser Arbeit das Verständnis wichtiger Regulations- und Kommunikationsmechanismen im Knochenstoffwechsel erweitert und Ansatzpunkte neuartiger Therapieformen für Patienten mit Skeletterkrankungen identifiziert werden.

Bone turnover represents a complex and dynamic process whose detailed understanding is of paramount importance based on the aging population. In this work specific mechanisms regarding regulatory mechanisms and communication within bone metabolism were analyzed on cellular, molecular, and clinical levels. Through the characterization of CEACAM function on bone a pivotal role of the cell adhesion molecule CEACAM1 in the regulation of bone resorption could be identified. Moreover, a direct inhibitory effect of the WNT co-receptor FZD on bone resorption was demonstrated. While FZD8 functions as an inhibitor of osteoclastogenesis, the related surface receptor Fzd9 stimulates bone forming osteoblasts. In contrast, bone formation is inhibited through the hormone CT which limits osteoclastic secretion of S1P and thus prevents the bone-anabolic action of S1PR3. These findings underline the importance of the bilateral communication of bone cells and demonstrate in the case of FTY720 how such a mechanism can be pharmacologically employed to treat bone disease. In the case of psoriasis increased circulating concentrations of IL17A exert a novel inhibitory effect on WNT-mediated bone formation, explaining the osteoporotic bone phenotype in affected patients. Importantly, bone does not only represent a target organ for circulating hormones, however exerts distal endocrine effects itself. This was shown in the case of Osteocalcin, which appears to regulate Testosterone synthesis in men. Although further studies are required, this work contributes to the detailed understanding of bone metabolism.