Perspektiven in der Behandlung neurochirurgischer Pathologien: Von molekularen Mechanismen zu klinischen Anwendungen

Abstract

Diese Habilitationsschrift vereint klinische und experimentelle Studien mit dem Ziel, diagnostische und therapeutische Verfahren in der Neurochirurgie zu optimieren und die Versorgung von Patient:innen mit Hirntumoren und vaskulären Erkrankungen des ZNS zu verbessern. Ein Schwerpunkt liegt auf der Weiterentwicklung der intraoperativen Tumorvisualisierung, der Etablierung molekularer und bildgebender Marker zur Charakterisierung von Gliomen sowie der Untersuchung biologischer Mechanismen, die Progression, Rezidivgeschehen und Therapieresistenz bestimmen.

In einer klinischen Phase-I-Studie wurde der Einsatz des Notch-Inhibitors RO4929097 in Kombination mit Temozolomid und Radiotherapie bei neu diagnostizierten malignen Gliomen untersucht. Die Behandlung erwies sich als sicher und gut verträglich und zeigte vielversprechende synergistische Effekte. Pharmakokinetische Analysen bestätigten das Eindringen des Wirkstoffs in das Parenchym, während Gewebestudien die Rolle des Notch-Signalwegs bei Gliomstammzellen und Angiogenese verdeutlichten. Gleichzeitig zeigte sich, dass Tumoren unter Therapie auf alternative angiogene Mechanismen ausweichen können, was die Notwendigkeit kombinierter Strategien unterstreicht.

Darüber hinaus wurde Fluorescein als optische Sonde für die Visualisierung von ZNS-Tumoren charakterisiert. Spektroskopische Untersuchungen belegten eine bathochrome Verschiebung und emissionsbandenabhängige Verbreiterung im Tumorgewebe, beeinflusst durch pH-Sensitivität und Konzentrationseffekte. Klinisch konnte gezeigt werden, dass fluoresceingestützte stereotaktische Biopsien die diagnostische Ausbeute erhöhen, die Anzahl notwendiger Biopsien um bis zu 50 % reduzieren und auch bei niedriggradigen Gliomen ohne Kontrastmittelanreicherung wertvolle Informationen liefern.

Weitere Arbeiten befassten sich mit der Pathophysiologie der Subarachnoidalblutung (SAB). Untersuchungen in Mausmodellen und an Patientenproben zeigten eine zeitlich-räumliche Akkumulation von neutrophilen extrazellulären Fallen (NETs). Die intravenöse Gabe von RNase A hob diese Ablagerungen auf und deutet auf eine mögliche Rolle von RNase in der angeborenen Immunantwort hin. Zur Standardisierung präklinischer SAB-Modelle wurde zudem ein MRT-gestützter Score zur Graduierung der Blutungsgröße etabliert. Insgesamt zeigen diese Arbeiten, dass die Kombination experimenteller und klinischer Ansätze Anknüpfungspunkte für die Weiterentwicklung diagnostischer und therapeutischer Verfahren in der Neurochirurgie bietet.