In dieser Arbeit wurde der Einfluss der NOD1-Aktivierung auf die allergeninduzierte Atemwegsinflammation in einem Asthma-Mausmodell untersucht. Für die Versuche wurden weibliche BALB/c-Mäuse nach einem festen Schema systemisch mit einem spezifischem Allergen (Ovalbumin, OVA) sensibilisiert und atemwegsprovoziert. Ein spezifischer Agonist am NOD1-Rezeptor (FK156) wurde vor der systemischen Sensibilisierung oder vor der lokalen Atemwegsprovokation den Tieren der entsprechenden Versuchsgruppe verabreicht. Anschließend erfolgten die Messung der Atemwegsreagibilität im komplexen System der isoliert perfundierten und ventilierten Mauslunge sowie die Analyse von Blutplasma und bronchoalveolärer Lavage. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die systemische Applikation des NOD1 Rezeptoragonisten vor der Allergensensibilisierung und die Applikation vor der Atemwegsprovokation die OVA induzierte Atemwegshyperreagibilität (AHR) reduzierte. Die NOD1 Aktivierung führte jedoch nicht zu einer Reduktion von eosinophilen Granulozyten, IgE oder Th2 Zytokinen bei den Versuchstieren. Weitere Untersuchungen zeigten vielmehr, dass isolierte T Lymphozyten allergensensibilisierter Versuchstiere mehr IL 5 und IL 13 sowie weniger IL 10 produzierten. Der den Beobachtungen zugrunde liegende Pathomechanismus ist noch unbekannt. Die Hygienehypothese, welche eine gestörte Entwicklung des Th1/Th2-Gleichgewichtes aufgrund der verminderten Auseinandersetzung mit Mikroorganismen beschreibt, könnte jedoch einen möglichen Erklärungsansatz für diese Ergebnisse bieten. Ferner könnte auch das den Tryptophanabbau katalysierende Enzym Indoleamin 2,3 dioxygenase (IDO) für weitere Erklärungen von Bedeutung sein. IDO spielt in der Regulierung von allergischem Asthma bronchiale eine entscheidende Rolle, was durch die Reduktion der experimentell verursachten Atemwegsinflammation und AHR nach IDO Induktion in einem murinen Asthmamodell gezeigt werden konnte. Wenn sich die zentrale Beobachtung dieser Arbeit, dass die NOD1 Rezeptoraktivierung eine Reduktion der AHR bei allergeninduzierter Atemwegsinflammation bewirkt, auf den Menschen übertragen lässt, könnte der NOD1 Rezeptor eine interessante Zielstruktur für eine zukünftige Therapie des allergischen Asthma bronchiale darstellen.
The object of this dissertation was to explore the influence of the NOD1-receptor activation on allergic airway inflammation in isolated mice lungs. Female BALB/c mice have been systemically sensitized by intraperitoneal injections with a special allergen Ovalbumin (OVA) and airway challenged by OVA inhalation. A specific agonist of the NOD1-receptor (FK156) has been administered before the systemic sensitization or before the airway challenge to several mice. Afterwards the measurement of airway responsiveness in isolated, perfused, and ventilated lungs was performed. Isolated lungs of allergen-sensitized and -challenged mice showed a reduced increase of airway hyperresponsiveness (AHR) after NOD1-receptor stimulation, but no decrease of airway eosinophilia, IgE, and Th2-cytokine. Further investigations showed that isolated T lymphocytes produced more IL 5 and IL 13 and less IL 10 after NOD1-receptor stimulation. The underlying pathomechanism is still unknown. The hygiene hypothesis, which describes a Th1 /Th2-imbalance because of reduced contact to microorganism, could be an explanation for the results of this dissertation. Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), which catalyzes the degradation of tryptophan, could be a further explanation. The relevance of IDO in allergic asthma was shown through the reduction of airway inflammation and AHR in a murine model after IDO stimulation. If the result of this dissertation could be transferred to humans, the NOD1-receptor would be an interesting target for the future treatment of allergic asthma.
