dc.contributor.author
Meier, Susanne
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:21:40Z
dc.date.available
2006-05-14T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4920
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9119
dc.description
Titelblatt und Inhaltsverzeichnis
Einleitung
Fragestellung
Methoden
Ergebnisse
Diskussion
Zusammenfassung
Literaturverzeichnis
Anhang
dc.description.abstract
Die EAE ist ein anerkanntes tierexperimentelles Paradigma der Multiplen
Sklerose. Nach subkutaner Immunisierung mit einem Myelinantigen oder Transfer
myelinspezifischer T-Zellen, entwickeln suszeptible Spezies eine
demyelinisierende Entzündung des ZNS mit klinisch gut graduierbaren
neurologischen Defiziten. Der Apoptose wird eine Schlüsselrolle in der
Pathogenese der EAE zugeschrieben, sie hat einerseits eine wichtige
physiologische Funktion bei der Regulation des Immunsystems, spielt aber auch
eine wesentliche Rolle als Schadensmechanismus aktivierter Immunzellen. und
kann z.B. durch Interaktion eines Apoptose-induzierenden Rezeptors mit seinem
Liganden ausgelöst werden. In der vorliegenden Arbeit wurden das TRAIL- und
das CD95-System aus TNF/NGF-Superfamilie genauer untersucht. Dazu wurden in
verschiedenen EAE-Erkrankungsstadien und in unterschiedlichen Regionen des ZNS
die Expressionsänderungen apoptoseassoziierter Faktoren mittels real-time RT-
PCR analysiert und mit der Milz als peripherem Immunorgan verglichen. Die
Expressionsänderungen wurden mit dem klinischen Verlauf und ausgewählten
histologischen Parametern, namentlich Inflammation, axonaler Schaden,
Demyelinisierung und neuronale Apoptose korreliert. Nach den vorliegenden
Daten lassen sich Theorien, nach denen es zuerst zu Demyelinisierung, dann
sekundär als Langzeitfolge zu axonalem Schaden und erst als Folge dessen zu
einem Untergang von Neuronen kommt nicht halten. In dem verwendeten Paradigma
findet axonaler Schaden und neuronale Apoptose parallel zueinander, bereits
vor der Demyelinisierung statt. Das ist ein Hinweis dafür, dass sowohl Axon
als auch Neuron ein primäres Angriffsziel sein könnten und axonaler Schaden
sowie neuronale Apoptose allein stehende Schadensmechanismen sind. Bei der
Auswertung der Expressionsdaten der Apoptose-Systeme wurde festgestellt, dass
die Expressionsänderungen vor allem im Rückenmark und Hirnstamm stattfinden
und andere ZNS-Regionen so gut wie nicht betroffen waren. Die TRAIL-Expression
im ZNS und in der Milz wurde hochreguliert, wohingegen die Expression des
TRAIL-Rezeptors DR5 nur im ZNS anstieg, peripher hingegen sogar sank. Eine
sehr wichtige neue Erkenntnis dieser Arbeit ist, dass DR5 im gesunden ZNS nur
auf sehr niedrigem Niveau exprimiert wird, die Expression steigt aber bereits
vor Symptombeginn und eher als die aller anderen untersuchten Faktoren auf ein
Vielfaches an. Bekannt ist, dass DR5 im ZNS vor allem auf Neuronen und
Oligodendrozyten exprimiert wird. Durch die frühe Hochregulation von DR5 ist
der Weg für TRAIL- induzierten Gewebeschaden gebahnt. Im inflammatorisch
veränderten Gewebe scheint also die Empfindlichkeit für TRAIL induzierten
Zellschaden gesteigert zu sein.
de
dc.description.abstract
Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is a well known and widely
accepted animal model for Multiple Sclerosis. After subcutaneous immunisation
with a CNS antigen or transfer of myelinspecific T cells, susceptible species
develop graduated neurological deficits. Apoptosis plays a key role in the
pathogenesis of EAE. On the one hand, it is important for regulation of immune
system but on the other hand it also contributes to tissue damage by activated
immune cells. Apoptosis can be initiated by interaction of death ligand and
its receptor. Thus, we concentrated on the TRAIL/DR5 and CD95L/CD95 systems,
both members of the TNF/NGF family. We analyzed the expression of death-
receptors and -ligands in different CNS regions and spleen at different time
points in EAE course by real-time RT PCR. Receptor and ligand expression was
correlated to histological parameters, namely axonal damage, neuronal
apoptosis, inflammation, and demyelinisation. Taken together, the data
contradicts the axonal and neuronal damage is a pure consequence of
demyelination. Both, axonal damage and neuronal apoptosis occur very early in
disease course and are evident even before demyelination starts. Thus it
appears, that the axon and neuron itself are primary targets and are not just
destroyed secondary to demyelination. It seems obvious that neuronal apoptosis
and axonal damage are detached disease mechanism. There were remarkable
changes in the expression of apoptosis associated factors in CNS and spleen.
In the CNS, the observed changes were almost exclusively found in brainstem
and spinal cord. Other CNS regions were almost not affected. TRAIL expression
in CNS and spleen was upregulated, and expression of DR5 increased in CNS but
decreased in spleen. An important and new observation is DR5 expression on a
very low level in healthy CNS tissue, and its robust upregulation before
clinical symptoms were observed and much earlier than those of the other
investigated factors. DR5 is known to be expressed on the surface of neurons
and oligodendrocytes, thus its upregulation might be interpreted as a
precondition for TRAIL induced tissue damage in the CNS.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Multiple Sclerosis
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Analyse der Expression von Todesliganden und der Gewebeschädigung im zentralen
Nervensystem in einem Tiermodell der Multiplen Sklerose
dc.contributor.firstReferee
Prof.Dr.med.Frauke Zipp
dc.contributor.furtherReferee
Prof.Dr.med.Norbert Sommer
dc.contributor.furtherReferee
Prof.Dr.med.Norbert Goebels
dc.date.accepted
2006-05-15
dc.date.embargoEnd
2006-05-18
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000002160-8
dc.title.translated
Analysis of expression changes of apoptosis associated factors and tissue
damage in the central nervous system in an animal model of Multiple Sclerosis
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
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FUDISS_thesis_000000002160
refubium.mycore.transfer
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free
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open access