Parallelen in den metabolischen Charakteristika und der Endothelfunktion bei Patienten mit akutem Schlaganfall und Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz

Abstract

Die chronische Herzinsuffizienz (CHI) und der akute ischämische Schlaganfall (AIS) zählen zu den Erkrankungen mit den höchsten Sterberaten. Der Schlaganfall stellt außerdem die häufigste Ursache der körperlichen Behinderung im Erwachsenenalter dar. Beide Krankheitsbilder involvieren das Gefäßsystem der Patienten. Um die Entwicklung neuer Therapieoptionen zu ermöglichen, ist ein noch tiefergehendes Verständnis der zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen notwendig. Die endotheliale Dysfunktion (ED) wird zunehmend nicht nur als Charakteristikum bei chronischer Herzinsuffizienz sondern auch als wichtiger Baustein in der Pathophysiologie des akuten ischämischen Schlaganfalls erkannt. Bei der Regulation des Gefäßtonus spielen L-Arginin und sein Gegenspieler asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) eine wichtige Rolle. Erhöhte ADMA Werte im Zusammenhang mit ED wurden bereits bei CHI Patienten festgestellt. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die periphere ED bei den Patienten mit AIS im Zusammenhang mit dem ADMA Plasmaspiegel zu untersuchen. Dabei sollte eine neue Untersuchungsmethode zur Bestimmung der peripheren ED, die Fingerplethysmographie, in unserer Arbeitsgruppe etabliert werden. Es wurden 60 Patienten (mittleres Alter 67±12J, BMI 28,0±4,4kg/m2) mit AIS im Bereich der A. cerebri media eingeschlossen. Der Infarkttyp wurde anhand der Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) Klassifizierung bestimmt. Zum Vergleich wurden 46 ambulante Patienten mit stabiler CHI (65±9J, 28,7±4,7kg/m2, LVEF 34±11%, NYHA Klasse 2,4±0,7) als positive Kontrollgruppe und 23 gesunde Probanden (62±11 J, 25,0±2,9 kg/m2, LVEF 59±9%) als negative Kontrollgruppe verwendet. Die periphere ED wurde mittels eines EndoPAT2000 Gerätes als reaktiver Hyperämie Index (RHI) bestimmt. Beide Patientengruppen zeigten einen niedrigeren RHI als Hinweis auf eine ED im Vergleich zur Kontrollgruppe (AIS: 1,8±0,3 und CHI: 1,8±0,4 vs. 2,2±0,4, ANOVA p=0,01). Der RHI war bei kardioembolischem und mikroangiopathischem Infarkttyp und Schlaganfall unklarer Ursache vermindert (1,7±0,4, 1,8±0,5 und 1,7±0,3, p<0,001). Bei CHI war der RHI schrittweise entsprechend dem zunehmenden Schweregrad der Herzinsuffizienz vermindert (NYHA I oder II: 1,9±0,4; NYHA III oder IV: 1,6±0,3). Das L-Arginin/ADMA Verhältnis war bei den AIS und CHI Patienten reduziert im Vergleich zur Kontrollgruppe (148±32 und 126 ±38 vs.162±26). Patienten mit kardioembolischem Schlaganfall hatten das geringste L-Arginin/ADMA Verhältnis (133±29). Bei Patienten mit kardioembolischem Schlaganfall und CHI bestand eine Assoziation zwischen dem verminderten L-Arginin/ADMA Verhältnis und dem RHI (r=0,324, p<0,05 und r=0,429, p<0,001). Sowohl Patienten mit CHI als auch mit AIS zeigen demnach eine periphere ED. Während bei den Patienten mit AIS die ED in einem Zusammenhang mit dem Infarkttyp stand wurde bei den Patienten mit CHI eine Verbindung mit dem Schwergrad der Erkrankung beobachtet. Die Assoziation zwischen dem Schwergrad der ED und dem verringerten L-Arginin/ADMA Verhältnis wurde bei Patienten mit AIS und Patienten mit CHI festgestellt. Inwiefern die periphere ED, gemessen am Unterarm, bei CHI-Patienten auch mit einem verminderten Blutfluss im viszeralen Stromgebiet (Darmversorgende Gefäße) korreliert, haben wir im Weiteren untersucht. Die CHI-Patienten zeigten eine periphere ED am Unterarm sowie eine Reduktion des intestinalen Blutflusses. Die verminderten Darmflüsse korrelierten mit der Schwere der Herzinsuffizienz. Eine Assoziation des verminderten Blutflusses in der A. mesenterica superior und im Trunkus coeliacus mit dem Vorhandensein einer kardialen Kachexie wurde gezeigt. Diese Ergebnisse können für den bei CHI beobachteten pathologischen Gewichtsverlust prognostisch relevant sein. Ein Gewichtsverlust nach dem Schlaganfall wurde noch nicht systematisch untersucht. In einer weiteren Publikation wurden anhand des Mausmodels für den experimentellen Schlaganfall eine globale katabole Überaktivierung sowie ein vermehrter Muskelproteinabbau festgestellt. Bei diesen Mäusen wurde ein Gewichtsverlust beobachtet. Diese experimentelle Studie bringt neue Erkenntnisse zu metabolischen Veränderungen und Muskelschwund sowie zu den Mechanismen der Gewebebeteiligung bei der katabolen Aktivierung nach dem Schlaganfall.

Endothelial dysfunction (ED) has been implicated for the development of cerebrovascular and cardiovascular diseases. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) competes with L-arginine and is relevant in the development of ED. Increased levels of ADMA have been observed in chronic heart failure (CHF). We hypothesized that peripheral ED in acute ischemic stroke (AIS) is associated with increased ADMA levels. We evaluated 60 patients (mean age 67±12y, BMI 28.0±4.4kg/m2) with AIS in the territory of the middle cerebral artery. Stroke patients were classified according to the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) classification. We compared these patients to 23 healthy controls of similar age (62±11y, BMI 25.0±2.9kg/m2, left ventricular ejection fraction (LVEF) 59±9%) and 46 patients with stable CHF (65±9y, BMI 28.7±4.7kg/m2, LVEF 34±11%) with known ED. Peripheral ED was assessed by EndoPAT2000 technology using the reactive hyperemia index (RHI). RHI was significantly decreased in AIS and in CHF patients compared to controls (1.8±0.3 vs. 1.8±0.4 vs. 2.2±0.4, respectively, ANOVA p=0.01). A decreased RHI was observed in cardioembolic and lacunar infarcts and stroke of undetermined etiology (1.7±0.4, 1.8±0.5 and 1.7±0.3, p<0.001). L-arginine/ADMA ratio was significantly decreased in AIS and CHF patients (148±32 and 126±38 vs. controls: 162±26, p<0.001) and was lowest in AIS patients with the cardioembolic stroke (133±29, p<0.001). Lower L-arginine/ADMA ratio was associated with ED in cardioembolic stroke and CHF (r=0.324, p<0.05 and r=0.429, p<0.001). Peripheral ED occurs in patients with AIS and CHF. The impaired vasodilator capacity of peripheral arteries reflects the TOAST classification. ADMA may play a role in ED in both acute ischemic stroke and CHF. Further we examined a role of peripheral ED in connection with arterial intestinal blood flow, weight loss (cachexia) and gastrointestinal symptoms in CHF. We reported about an association between the reduction of intestinal blood flow and the presence of cachexia compared to the decreasing peripheral blood flow. Further, the patients with CHI presented more gastrointestinal symptoms in contrast to the control group. These results provide novel insights into the pathophysiology of cachexia. In addition, we systematically investigated pathophysiological pathways of muscle wasting after experimental acute ischemic stroke in mice. An activation of proteolytic and apoptotic pathways in skeletal musculature and myocardium and correlation of enzyme activities with the infarct size has been observed. These results indicate the presence of stroke-specific sarcopenia and a role of catabolic/anabolic imbalance in the pathological muscle loss.