Genotype- and Age-Dependent Intestinal T Cell Homing and Liver-Associated Immune Responses in Enteric Nematode Infection

Abstract

Background: Studies in mice infected with gastrointestinal (GI) nematodes, particularly Heligmosomoides polygyrus bakeri (H. bakeri), provide critical insights into the immune factors that govern resistance to infection. Resistance to H. bakeri is primarily mediated by high levels of GATA-3+ CD4+ Th2 cells in mesenteric lymph nodes (MLN). Two mouse strains are commonly studied: BALB/c mice, which efficiently clear the infection within weeks, and C57BL/6 mice, which are more susceptible, often carrying the infection for months, making them a useful model for chronic infection research. Age impacts resistance in BALB/c mice, with older mice showing reduced immunity due to slower effector cell migration to the infection site. This study explores whether resistance to H. bakeri infection is influenced by both genetic and age-related factors affecting effector cell recruitment to the infected gut. Additionally, the research examines the role of liver-draining lymph nodes (celiac lymph node; CLN, portal lymph node, PLN) in immune response modulation and the interplay between the liver and gut during infection, analyzing how these affect the liver metabolic microenvironment and shape immune response and infection outcome.

Aims: 1. To determine whether genotype and age influence resistance to H. bakeri infection 2. To investigate how these factors modulate the speed and efficiency of effector cell recruitment 3. To elucidate the role of liver-draining lymph nodes (LLNs) in the differentiation of classical Th2 and Th2/1 hybrid cells 4. To explore the potential impact of co-drainage between the MLN and LLNs on immune responses 5. To explore the interaction between liver and T cells during H. bakeri infection

Results: We show that in resistant BALB/c mice, rapid Th2 cell recruitment to the gut, driven by CCR9 expression and specific dendritic cells, effectively limits early H. bakeri larval development. In contrast, delayed Th2 responses in susceptible C57BL/6 mice allow larvae to mature into adult worms, while aging BALB/c mice also experience reduced Th2 homing, diminishing their resistance. Additionally, liver-draining lymph nodes contribute to immunity byexpanding Th2 cells (CLN) and supporting high-affinity IgG1 antibody production (PLN). Liver-resident T cells produce high levels of IL-5, IL-4, and IL-13 in a glucose-rich environment, which enhances their immune functionality.

Conclusion: This study demonstrates that BALB/c mice resist H. bakeri infection more effectively than C57BL/6 mice due to enhanced CCR9 expression and swift Th2 cell recruitment to the gut. In older BALB/c mice, reduced ALDH activity and delayed Th2 recruitment weaken resistance. Furthermore, despite limited Th2 activity, PLN compensates with strong TFH bias, forming more GCs that produce high-affinity antibodies. The liver also plays a key immune role by sustaining Th2/1 responses through IFN-γ, CXCR3, and metabolic adaptations. This highlights the liver’s potential as a target for optimizing immune response modulation in intestinal helminth infections.

Hintergrund: Studien an Mäusen, die mit gastrointestinalen (GI) Nematoden, insbesondere Heligmosomoides polygyrus bakeri (H. bakeri), infiziert sind, liefern wichtige Erkenntnisse über die Immunfaktoren, die die Resistenz gegen die Infektion bestimmen. Die Resistenz gegen H. bakeri wird in erster Linie durch hohe Konzentrationen von GATA-3+ CD4+ Th2-Zellen in mesenterialen Lymphknoten (MLN) vermittelt. Zwei Mäusestämme werden üblicherweise untersucht: BALB/c-Mäuse, die die Infektion innerhalb von Wochen effizient beseitigen, und C57BL/6-Mäuse, die anfälliger sind und die Infektion oft monatelang in sich tragen, was sie zu einem nützlichen Modell für die Erforschung chronischer Infektionen macht. Das Alter wirkt sich bei BALB/c-Mäusen auf die Resistenz aus, wobei ältere Mäuse aufgrund einer langsameren Wanderung der Effektorzellen zum Infektionsort eine geringere Immunität aufweisen. In dieser Studie wird untersucht, ob die Resistenz gegen eine H. bakeri-Infektion sowohl von genetischen als auch von altersbedingten Faktoren beeinflusst wird, die die Rekrutierung von Effektorzellen zum infizierten Darm beeinflussen. Darüber hinaus wird die Rolle der leberentwässernden Lymphknoten (zöliakaler Lymphknoten; CLN, portaler Lymphknoten, PLN) bei der Modulation der Immunreaktion und dem Zusammenspiel zwischen Leber und Darm während der Infektion untersucht, wobei analysiert wird, wie sich dies auf die metabolische Mikroumgebung der Leber auswirkt und die Immunreaktion und das Infektionsergebnis beeinflusst.

Ziele: 1. Feststellung, ob Genotyp und Alter einen Einfluss auf die Resistenz gegen H. bakeri-Infektionen haben 2. Untersuchung, wie diese Faktoren die Geschwindigkeit und Effizienz der Rekrutierung von Effektorzellen beeinflussen 3. Klärung der Rolle der leberentleerenden Lymphknoten (LLN) bei der Differenzierung von klassischen Th2- und Th2/1-Hybridzellen 4. Untersuchung der potenziellen Auswirkungen der Co-Drainage zwischen MLN und LLN auf die Immunantwort 5. Untersuchung der Interaktion zwischen Leber und T-Zellen während einer H. bakeri Infektion

Ergebnisse: Wir zeigen, dass bei resistenten BALB/c-Mäusen die schnelle Rekrutierung von Th2-Zellen in den Darm, angetrieben durch die CCR9-Expression und spezifische dendritische Zellen, die frühe Entwicklung von H. bakeri-Larven wirksam begrenzt. Im Gegensatz dazu ermöglichen verzögerte Th2-Reaktionen bei anfälligen C57BL/6-Mäusen den Larven, zu erwachsenen Würmern heranzureifen, während alternde BALB/c-Mäuse ebenfalls eine reduzierte Th2-Ansiedlung erfahren, was ihre Resistenz verringert. Darüber hinaus tragen leberentwässernde Lymphknoten zur Immunität bei, indem sie Th2-Zellen vermehren (CLN) und die Produktion hochaffiner IgG1-Antikörper unterstützen (PLN). In der Leber ansässige T-Zellen produzieren in einer glukosereichen Umgebung hohe Mengen an IL-5, IL-4 und IL-13, was ihre Immunfunktionalität verbessert.

Schlussfolgerung: Diese Studie zeigt, dass BALB/c-Mäuse einer Infektion mit H. bakeri effektiver widerstehen als C57BL/6-Mäuse, was auf eine verstärkte CCR9-Expression und eine schnelle Rekrutierung von Th2-Zellen in den Darm zurückzuführen ist. Bei älteren BALB/c-Mäusen schwächen eine verminderte ALDH-Aktivität und eine verzögerte Th2-Rekrutierung die Resistenz. Darüber hinaus kompensiert PLN trotz eingeschränkter Th2-Aktivität eine starke TFH-Bias und bildet mehr GCs, die hochaffine Antikörper produzieren. Die Leber spielt auch eine wichtige Rolle für das Immunsystem, indem sie Th2/1-Reaktionen durch IFN-γ, CXCR3 und metabolische Anpassungen aufrechterhält. Dies unterstreicht das Potenzial der Leber als Ziel für die Optimierung der Modulation der Immunantwort bei intestinalen Helmintheninfektionen.