Synthese, pharmakologische Testung und wirkmechanistische Untersuchungen zytotoxischer Eisen(salophen)-Komplexe

Abstract

Im Rahmen dieser Arbeit wurden antiproliferativ wirksame Eisen(salophen)-Komplexe dahingehend untersucht, inwiefern deren biologischen Eigenschaften von der Art des Zentralatoms abhängen und über die Auswahl des Liganden steuerbar sind. Ausgehend von den beiden Leitstrukturen [FeII(salophen)] und [FeIII(salophen)Cl] konnten Beweise dafür erbracht werden, dass Eisen verglichen mit Mangan, Kobalt, Nickel Kupfer und Zink maßgeblich für die antiproliferative bzw. zytozide Wirkung gegenüber verschiedenen Tumorzellen (adherent wachsende Zellen und Suspensionskulturen) verantwortlich ist. Es stellte sich heraus, dass die Eisenkomplexe freie Radikale erzeugen, eine vermehrte Freisetzung des Reparaturenzyms Superoxiddismutase bewirken und über den mitochondrialen Kaskadeweg Apoptose induzieren. Darüber hinaus zeigte sich, dass [FeIII(salophen)Cl] in der Lage war, Resistenzen von Tumorzellen gegen herkömmliche Zytostatika wie z. B. Daunorubicin, Vincristin und Doxorubicin zu überwinden. Interessanterweise war diese Substanz normalen Leukozyten gegenüber unwirksam. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Zytotoxizität der Eisenkomplexe drastisch reduziert wurde, sobald die 1,2-Phenylendiamin-Partialstruktur (Salophen) durch 1,2-Diaminocyclohexan (Saldach) ersetzt worden ist. Anhand sukzessiver Substitution der Salicyl-Protonen durch eine Methoxygruppe konnte eine Struktur-Wirkungs-Beziehung an MCF7- und MDA-MB-213-Brustkrebszellen und HT29-Kolonkarzinomzellen ermittelt werden. Unter allen Regioisomeren zeigte nur der para zur O-Fe-O-Bindung substituierte [FeIII(salophen-OMe)Cl]-Komplex ein steiles Konzentration-Wirkungs-Profil, wohingegen die meta- Analoga bereits in einer Konzentration von 0.5µM zytozide Effekte entfalteten.

Here we present iron salophene complexes with outstanding biological properties in different tumor cells. Concerning the lead structures [FeII(salophene)] and [FeIII(salophene)Cl] both, the influence of the central atom and the role of the ligand on cytotoxic activity was evaluated with the result that iron in relation to manganese, cobalt, nickel copper and zinc is essential for growth inhibitory effects in different tumor cells (adherent growing cells and suspension cell cultures). It could be shown that the iron complexes generated free radicals, forced the release of the repair enzyme superoxid dismutase and induced apoptosis via the mitochondrial pathway. Moreover, [FeIII(salophene)Cl] was able to overcome resistances of tumor cells against commonly used chemotherapeutics like Daunorubicin, Vincristin und Doxorubicin. Interestingly, this compound did not show activity in healthy leucocytes. Additionally, it could be shown that cytotoxicity was drastically reduced when the 1,2-phenylenediamine moiety (salophene) was replaced by 1,2-diaminocyclohexane (saldach). A structure-activity-relationship study (SAR) was worked out with the para to the O-Fe-O linkage in the salicylic structure substituted [FeIII(salophene-OMe)Cl] complex in breast cancer (MCF7 and MDA-MB-231) and colon carcinoma cells (HT29), whereas the meta substituted analogues showed cytocidal effects already at a concentration of 0.5µM.