dc.contributor.author
Bonekamp, David
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:16:54Z
dc.date.available
2004-02-05T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4848
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9047
dc.description
Titelblatt, Inhaltsverzeichnis
1
Einleitung
1
1.1
Problemstellung
1
1.2
Ziel dieser Arbeit
3
1.3
Chorea Huntington
4
1.4
Gabapentin
13
1.5
Magnetresonanz (MR)
15
1.6
Protonenmagnetresonanzspektroskopie
41
2
Material und Methoden
53
2.1
Studienablauf
53
2.2
Untersuchungstechnik
53
2.3
Untersuchungsablauf
54
2.4
Messprotokoll
55
2.5
Auswertung
56
3
Ergebnisse
57
3.1
Altersverteilung
57
3.2
Untersuchungsergebnisse
58
4
Diskussion
64
4.1
Betrachtung der Ergebnisse
64
4.2
Schlußfolgerung
68
5
Zusammenfassung
70
6
Anhang
72
6.1
Abbildungsverzeichnis
72
6.2
Tabellenverzeichnis
73
6.3
Tabellenanhang
74
7
Literatur
80
8
Danksagung
89
9
Lebenslauf
90
dc.description.abstract
Einleitung: Chorea Huntington (HD) ist eine seltene neurodegenerative
Erkrankung mit einem mittleren Erkrankungsbeginn um das 45. Lebensjahr, die
autosomal dominant mit hoher Penetranz vererbt wird. Sie verläuft chronisch
progredient ohne Remissionen und führt nach durchschnittlich 12 bis 15 Jahren
zum Tode. Die Patienten entwickeln eine Trias von Dyskinesien, Demenz und
psychiatrischen Veränderungen. 1993 konnte auf dem kurzen Arm von Chromosom 4
das Gen IT-15 isoliert werden, in dem bei annähernd 100 % der HD - Patienten
eine abnormal große Zahl von CAG - Basentriplettwiederholungen in wenigstens
einem Allel auftritt. Im Laufe der letzten Jahre haben sich aus der
Untersuchung des Zusammenhanges zwischen der abnormalen Struktur des
Genproduktes Huntingtin (Htt), das eine verlängerte Polyglutaminat - Kette am
N - Terminus trägt, und der fortschreitenden Neurodegeneration Erkenntnisse
über die Funktion des Proteins sowie daraus abgeleitete Ansatzmöglichkeiten
für neue Therapiekonzepte ergeben. Einer dieser Ansätze ist die sogenannte
Glutamatexzitotoxizitätshypothese, nach welcher der erregende Neurotransmitter
Glutamat besonders auf die zum Globus pallidus externus (GPe) projizierenden
"medium spiny neurons" (MSN), unter anderem durch Vermittlung ionotroper
Glutamatrezeptoren (iGluR), darunter auch der N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor
(NMDAR), toxisch wirkt. Das Pharmakon Gabapentin, ein neueres Antikonvulsivum,
das sich bereits im klinischen Einsatz bei der adjuvanten Therapie refraktärer
Epilepsien befindet, besitzt modulierende Eigenschaften auf diesen
exzitotoxischen Prozeß. Es wird bei einer Reihe von HD - Patienten derzeit als
Neuroprotektivum eingesetzt. Dabei wird ein frühsymptomatisches Stadium als
günstigster Zeitpunkt für eine Beeinflussung des Krankheitsprozesses
angesehen. Das Monitoring der Patienten geschieht bislang primär durch die
Erhebung klinischer Scores. Es besteht jedoch ein großer Wunsch nach
objektiveren und sensitiveren Methoden, den Krankheitsprozeß sowie
Therapieeffekte verfolgen zu können. Ziel der vorgestellten Dissertation war
es, die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) zur Differenzierung
krankheitsbedingter Metabolitenveränderungen und zur Verfolgung möglicher
Effekte einer Pharmakotherapie mit Gabapentin bei HD - Patienten einzusetzen.
Material und Methoden: 26 HD - Patienten aus einer ambulanten Sprechstunde
wurden vor und 6 Monate nach Therapiebeginn magnetresonanzspektroskopisch
untersucht. Zum Vergleich wurde bei einem Kollektiv von 14 gesunden Probanden
dasselbe Protokoll ausgeführt. Für alle Messungen stand ein stand ein Siemens
Magnetom Vision 1,5 T Scanner zur Verfügung. Single Voxel - Spektren wurden
mit einer STEAM - Sequenz jeweils in drei Lokalisationen der linken
Gehirnhemisphäre bei einem isotropen volume of interest (VOI) von acht
Millilitern gemessen. Ergebnisse: Im Vergleich zu den gesunden Probanden
zeigten die HD - Patienten nativ ein signifikant erhöhtes Cholin (Cho) /
Kreatin (Cr) - Verhältnis sowohl im Corpus striatum als auch im frontalen
Kortex. Im Corpus striatum war das Lactat (Lac) / Cr - Verhältnis der HD -
Patienten grenzwertig nicht signifikant erhöht. Das N-Acetyl-Aspartat (NAA) /
Cr - Verhältnis war nicht verändert. In diesen Lokalisationen ergaben sich
damit auf gliotische und neurodegenerative Prozesse, beziehungsweise oxydative
Alteration des Gewebes hinweisende Befunde. Im Bereich des occipitalen Kortex
waren vergleichbare Veränderungen nicht festzustellen. Unter Therapie kam es
zu einer signifikanten Abnahme des Lac / Cr - Verhältnisses im Corpus
striatum, die möglicherweise auf eine Verbesserung des oxydativen
Stoffwechsels im Bereich des untersuchten Volumens zurückzuführen ist.
Zusammenfassung: In dieser Studie wurde die Magnetresonanzspektroskopie
eingesetzt, um den therapeutischen Einfluß einer Pharmakotherapie mit dem
Antiepileptikum Gabapentin bei frühsymptomatischen Chorea Huntington Patienten
zu untersuchen. Es handelt sich um eine seltene Erbkrankheit, die zur
unaufhaltsamen Degeneration von Nervenzellen führt. Obwohl verschiedene
Therapiekonzepte existieren, kann sie bislang nicht geheilt werden. Aus der
Kenntnis der Pathogenese und der molekularbiologischen Grundlagen wurde die
Theorie der Glutamatexzitotoxizität als wichtiger Einflußfaktor für den
Neuronenuntergang identifiziert. Im Rahmen von neurologischen
Verlaufsbeobachtungen und Studien wird Gabapentin bei Chorea Huntington
Patienten eingesetzt, wobei die positiven Effekte des Pharmakons in Verbindung
mit einer Abschwächung dieser toxischen Wirkung von Glutamat gebracht werden.
Mit der Magnetresonanzspektroskopie kann der Metabolismus in Form von
Signalintensitäten festgelegter Metabolite lokalisiert im Gehirn untersucht
werden. Dies bietet eine Möglichkeit der objektiven Verlaufskontrolle von
Gehirnerkrankungen und erlaubt die Untersuchung von Therapiewirkungen. Im
Laufe dieser Studie wurden die Patienten zunächst nativ untersucht, dann etwa
sechs Monate mit Gabapentin behandelt und anschließend unter möglichst
gleichen Bedingungen nachuntersucht. Zusätzlich wurden Kontrollmessungen an
gesunden Probanden erhoben. Der Vergleich der Probanden mit den Nativmessungen
der Patienten zeigte nachweisbare Veränderungen, die, da es sich um
frühsymptomatische Patienten handelte, im Vergleich mit den Ergebnissen
bisheriger Studien schwach ausgeprägt waren. Es zeigte sich eine Konzentration
der auf Neurodegeneration hinweisenden Prozesse in den als Zentren der
Krankheitsaktivität identifizierten Hirnbereichen, vor allem dem Corpus
striatum, aber auch dem frontalen Kortex. Die Nachmessungen zeigten nur wenig
Veränderung, brachten jedoch Hinweise auf eine Wirksamkeit der Therapie. Die
magnetresonanzspektroskopischen Beobachtungen weisen also darauf hin, daß der
Einsatz von Gabapentin einen therapeutischen Einfluß auf den Krankheitsprozeß
hat. Die Aussagekraft der Ergebnisse ist leider durch die geringe Anzahl von
Patienten in geeignetem Krankheitsstadium und die Notwendigkeit der Einhaltung
einer akzeptablen Meßzeit begrenzt. Dennoch sind die erreichten Zahlen unter
der Berücksichtigung der geringen Verfügbarkeit den Studienanforderungen
genügender Patienten als Erfolg zu betrachten. Dies ist der engen
Zusammenarbeit mit der Neurologischen Klinik der Charité zu verdanken, die als
Zentrum für die Betreuung von Chorea Huntington Patienten weit über die
Grenzen Berlins hinaus bekannt ist und damit über ein einmaliges Patientengut
verfügt. Die gewonnenen Ergebnisse sind zumindest wertbar als Hinweis auf eine
Verlangsamung bis Stagnation der beobachtbaren Meßwertveränderungen im
betrachteten Zeitraum. Somit zeigt diese Studie, daß die
Magnetresonanzspektroskopie gut geeignet ist, Therapieeffekte zu verfolgen. Es
ist zu bemerken, daß durch die genannten Limitationen eine geringere
Empfindlichkeit für Metabolitenveränderungen erreicht werden konnte, als durch
die Möglichkeiten der Magnetresonanzspektroskopie in anderen Kollektiven
gegeben wären. Hier sind Ansätze der Detektion kurzfristiger Veränderungen von
Metaboliten etwa während der Injektion von Pharmaka bei im
Magnetresonanzspektroskop unverändert liegenden Patienten zu nennen. Weiterhin
kann bei der Anwendung der Methode auf Erkrankungen mit größerer Verfügbarkeit
von Patienten von einer Verbesserung der Aussagekraft ausgegangen werden.
Schließlich ist in der Zukunft mit dem Einsatz größerer Feldstärken und
verbesserter Ortsauflösung durch neue Meßtechnik mit einer Erhöhung der
Leistungsfähigkeit zu rechnen.
de
dc.description.abstract
Introduction: Huntington's disease (HD) is a rare neurodegenerative disease
with a mean age of onset of approximately 45 years. It is inherited in an
autosomal dominant fashion with a high level of penetrance. The course is
chronic progredient without remissions, and on the average leads to death
after a duration of 12 to 15 years. The patients develop a trias of symptoms
consisting of dyskinesia, dementia and psychiatric alterations. In 1993, the
gene IT-15 was discovered on the short branch of chromosome 4 displaying an
abnormally high number of CAG - base triplet repeats in at least one allele.
In the past, several approaches for new therapy concepts have arisen from the
examination of the relation between the abnormal structure of the gene product
Huntingtin (Htt) and the process of neurodegeneration. One of those approaches
pertains to the glutamate excitotoxicity hypothesis which accredits to the
excitatory neurotransmitter glutamate a toxic effect on the medium spiny
neurons (MSN) that project from the striatum to the external globus pallidus
(GPe), inter alia mediated by ionotropic glutamate receptors (iGluR) like the
N-metyl-D-aspartate receptor (NMDAR). Gabapentin is an antiepileptic drug
already widely applied in clinical therapy of refractory epilepsia.
Additionally, the drug possesses a modulating effect on the named excitotoxic
process and therefore presently is used as a neuroprotective drug in several
HD patients. An early symptomatic stage of the disease is considered most
accessible to treatment. To date, therapy effects are monitored by evaluating
behavioural scores. However, there is a strong desire for an increase in
objectivity and sensitivity in observing disease progression. The aim of this
thesis was to apply proton magnetic resonance spectroscopy (MRS) in a
collective of HD patients to differentiate disease specific metabolite
variations as well as variations occurring under Gabapentin therapy. Material
and Methods: A total of 26 patients visiting an outpatient clinic for HD were
examined using MRS both before and six months after initiation of therapy. A
group of 14 healthy volunteers were scanned using the same protocol. All
measurements were accomplished using a Siemens Magnetom Vision 1,5 T scanner.
Single Voxel Spectra (SVS) of a volume of interest (VOI) of eight millilitres
were acquired with a STEAM - sequence in three localizations of the left
hemisphere, respectively. Results: As compared to the healthy volunteers, the
HD patients before therapy showed significantly raised Cholin (Cho) / Creatine
(Cr) ratios both in the striatum and in the frontal cortex. The striatal
Lactate (Lac) / Cr ratios were not significantly but marginally increased.
NAA/Cr remained unchanged. These findings suggest gliotic and
neurodegenerative activity and accordingly oxydative alteration of the tissue
in the named regions. The occipital cortex did not show comparable findings.
Summary: MRS was applied to assert therapeutic effects of Gabapentin in early
symptomatic HD patients. At present, this rare inherited neurodegenerative
disease cannot be cured, though different approaches exist. From the knowledge
of pathogenesis and molecular biological principles the theory of glutamate
excitotoxicity was identified as an important factor for neuronal damage.
Within the scope of neurological surveillance and clinical studies, effects of
Gabapentin were assigned to the attenuation of glutamate excitotoxicity. MRS
allows for localized assessment of metabolite signal intensities in the brain.
This technique provides a possibility to objectively measure the progression
of brain diseases and study pharmacological effects, as was used in this study
to observe a group of early symptomatic HD patients. These data revealed
detectable, but less pronounced effects in comparison to previous studies, an
effect accredited to the assayed early symptomatic patient group. The areas
identified as centers of neurodegeneration, the striatum and also the frontal
cortex, showed a more accentuated pattern of MRS metabolite alteration. There
was little evidence for influence of Gabapentin therapy on disease
progression. Unfortunately, the explanatory power of the results is restrained
by the little number of HD patients in an appropriate stage of disease as well
as the necessity to maintain a reasonable exam duration. Yet considering the
availability of suitable patients, the numbers achieved are reasonably high,
as a result of close cooperation with the Department of Neurology of Charité
Berlin, a well-known medical care facility for HD patients. These data can be
interpreted as evidence for deceleration, i.e. stagnation of MRS metabolite
changes during study. MRS shows its ability to track the effects of therapy,
but did not become fully utilized due to the special features of the study
group, as it would be possible in other collectives. As an example, one can
think of study designs where the patients position remains unchanged during
spectroscopic assessment of therapy effects. Also a higher prevalence will
remarkably increase availability of suitable patients. Finally, advancements
in measurement techniques and scanner hardware will further increase the
capability of MRS.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Magnetic Resonance Spectroscopy
dc.subject
Huntington Disease
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
1H-Magnetresonanzspektroskopie bei Chorea Huntington unter neuroprotektiver
Therapie mit Gabapentin.
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Karl-Jürgen Wolf
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. Peter Marx
dc.date.accepted
2004-04-02
dc.date.embargoEnd
2004-03-01
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-2004000244
dc.title.translated
Proton Magnetic Resonance Spectroscopy in Huntington's disease under
neuroprotective therapy with Gabapentin.
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000001465
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2004/24/
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000001465
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