Auf der NICU ist das Frühgeborene verschiedenen Risiken für seine weitere Entwicklung ausgesetzt. Diese Habilitationsschrift fasst eigene Arbeiten zusammen, die darauf abzielen, Faktoren zu identifizieren, die (patho)physiologische Prozesse beeinflussen, und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu untersuchen, um Hinweise auf sinnvolle Lösungsansätze zu finden. So wurde eine PCR-Diagnostik zum Nachweis der Besiedlung mit dem kritischen NICU-Keim Serratia marcescens etabliert und in der Praxis validiert, damit schneller Kohortierungs- und Barrieremaßnahmen getroffen und so Ausbruchsgeschehen verhindert werden können. Durch dieses Screening verbesserte sich die Handlungsfähigkeit der Hygienebeauftragten und die Patientensicherheit an der Klinik für Neonatologie an der Charité. In einem anderen Projekt wurde untersucht, ob eine genetische Variante (SNP rs1617640) im Promotor des Erythropoietin(EPO)-Gens einen Risikofaktor für die Entstehung einer schweren Retinopathie des Frühgeborenen (ROP ≥3°), mit oder ohne Behandlung mit rekombinantem Epo (rhEpo), darstellte. Im Studienergebnis zeigte sich kein Zusammenhang zwischen der EPO-Promotor-SNP-Variante und schwerer ROP bei Frühgeborenen <1.500 g Geburtsgewicht, unabhängig von der Behandlung mit rhEpo. Weitere potenzielle Risikofaktoren untersuchte ich in einer Studie zur Vermeidung Transfusions-assoziierter Erkrankungen. Es ist noch wenig verstanden, welchen Effekt die Transfusion adulter Thrombozyten auf das neonatale hämostatische System mit relativ hypofunktionellen Thrombozyten besitzt. Daher wurde in der eigenen Arbeit der Einfluss von Präparationsart, Lagertemperatur und –dauer auf die Freisetzung sog. Biological Response Modifiers (BRMs) untersucht, die in Vorversuchen eine höhere Konzentration in adultem als in neonatalem Blut gezeigt hatten. Zur Vermeidung einer Exposition mit unnötig hohen Mengen solcher adult-spezifischer BRMs kann man auf Grundlage der Ergebnisse empfehlen, immer das frischste Thrombozytenkonzentrat zu verwenden. Der Überzeugung folgend, dass unreife Frühgeborene durch Optimierung der Umgebungsbedingungen die zur Verfügung gestellten Ressourcen möglichst effizient zur Reifung nutzen können, wurde die Frage nach dem Mechanismus der endogenen zirkadianen Regulation der Epo-Produktion aufgegriffen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die normoxische zirkadiane Epo-Expression transkriptionell durch Bindung der zirkadianen Masterregulatoren CLOCK/BMAL1 an eine E-Box-Sequenz im EPO-Promotor reguliert ist und dass der chronotherapeutisch optimale Applikationszeitpunkt von rhEpo während der Nacht liegt. Einen weiteren Schwerpunkt der eigenen Arbeit stellt die Erforschung molekularer Mechanismen der Adaptation an intrauterine und postnatale Veränderungen des Sauerstoffpartialdrucks (pO2) dar. So sind die typischen Frühgeborenen-Erkrankungen ROP und Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) u.a. die Folge eines postnatal zu hohen pO2. Intrauterin herrscht ein physiologisch so niedriger pO2, sodass es zur Stabilisierung des Transkriptionsfaktors Hypoxie induzierbarer Faktor (HIF) kommt. Bei Frühgeburt verlässt das Kind diese physiologisch-hypoxische Umgebung zu früh, sodass es zu einer „Vollbremsung“ hypoxisch vermittelter Entwicklungsprozesse, vor allem der Gefäßentwicklung, kommt. In der Lunge der sich entwickelnden Maus zeigte die eigene Arbeit, dass HIF nur intrauterin stabilisiert wurde, die An- oder Abwesenheit jedoch keinen Einfluss auf die Expression typischer HIF-Zielgene hatte. Das Sauerstoffsensing-System besteht aus HIF und den HIF-destabilisierenden Prolylhydroxylase(PHD)-Enzymen. Das HIF-PHD-System war in Lungen ex vivo Organkulturen jedes Entwicklungsalters (embryonal, fetal, neonatal, adult) funktionsfähig. Die Analyse von Single cell-mRNA-Sequenzierdaten zeigte, dass vor allem die Phd1-Hif1-Achse, unterstützt von der Phd3-Hif3-Achse während der intrauterinen Entwicklung, für die Lungenentwicklung relevant waren. Zudem legten die Daten die Vermutung nahe, dass eine postnatale HIF2α-Aktivität trotz hohen Umgebungs-pO2 ein Schlüssel für die korrekte Vaskularisierung und damit Alveolarisierung der Lunge sein könnte. Das würde für Strategien sprechen, die eine extrauterine Fortsetzung der durch Frühgeburt und/oder Sauerstoffsupplementation unterbrochenen bzw. gestörten Lungenangiogenese und alveolarisierung fördern.
