Untersuchungen zum Abstoßungs- und Infektionsrisiko nach Nierentransplantation

Abstract

Für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz im Endstadium stellt die Nierentransplantation im Falle einer Eignung zur Transplantation unverändert die beste verfügbare Nierenersatztherapie dar. Die Optimierung des Langzeit- Transplantatüberlebens erscheint angesichts des zunehmenden Mangels und der abnehmenden Qualität der Spenderorgane von hoher Dringlichkeit. Aktuelle Daten zeigen dabei Abstoßungsreaktionen als häufigste Ursache für späte Transplantatverluste in lebenden Patienten, woraus die Grenzen der bislang eingesetzten Minimisierungsstrategien der medikamentösen Immunsuppression ersichtlich werden. Neue Biomarker-gesteuerte individualisierte Therapieansätze könnten zukünftig Verbesserungspotential für die Langzeitüberlebensraten bieten. Zukünftige Studien sollten die Non-Adhärenz als Risikofaktor für Transplantatverlust berücksichtigen und Interventionen zu ihrer Verbesserung untersuchen. Der durch uns mitentwickelte IFN-γ Elispot- Test zur Quantifizierung zirkulierender Donorreaktiver Effektor-/Memory-T-Zellen bei Nierentransplantierten stellt auf der zellulären Ebene in Analogie zur HLA-Antikörper-Messung auf der humoralen Ebenen ein Maß für abgelaufene Sensibilisierung gegen Alloantigene dar und bietet - wie erste klinische Daten zeigen - Potential für die Anwendung zur Patientenstratifizierung für Minimisierungsprotokolle der Immunsuppression. Die Tatsache, dass Zell-vermittelte Rejektionen häufig früh nach Transplantation auftreten, zeigt potentielle Einsatzgebiete für die nichtinvasive Detektion zellulärer Alloreaktivität. Der Test wurde in jüngster Zeit weiter standardisiert und kreuzvalidiert. Im Rahmen der geplanten Studien des EU-Projekts „BIO-DrIM“ und der multizentrischen One-Studie ist der IFN-γ Elispot-Test Bestandteil der getesteten Biomarker zur Individualisierung der Immunsuppression nach Nierentransplantation. In weiteren Untersuchungen fanden wir, dass eine Defizienz des Mannose-bindenden Lektins MBL keinen Risikofaktor für die Polyomavirus-Nephropathie darstellt. Im Gegenteil stellten wir die Hypothese auf, dass im Falle einer Polyomavirus-Replikation niedrige MBLLevel und damit geringere Komplementaktivierung eine geringere Tendenz zur Progression hin zur Polyomavirus-Nephropathie bedingen. In unseren Untersuchungen zum Risiko von Pneumocystis-jirovecii (PjP)-Pneumonien zeigte sich erstmals ein Zusammenhang von altersabhängigem PjP-Risiko, eingeschränkter Thymusfunktion und konsekutiver CD4+ T-Lymphopenie früh nach Transplantation. Ein Hinweis auf einen Schwellenwert für CD4-T-Zell-Zahlen in Hinblick auf das PjP-Risiko fand sich nicht, auch war eine MBL-Defizienz nicht mit erhöhtem PjP-Risiko assoziiert. Die durch uns durchgeführte retrospektive Kohortenanalyse aller nierentransplantierten PjPPatienten der Jahre 2001-2010 der Charité bestätigte im Vergleich zu einem Clindamycin-Primaquin (C-P)-Regime die Rolle von Trimethoprim/Sulfamethoxazol (TMP/SMX) als Erstlinien-Therapie bei Hinweisen auf eine höhere Effektivität. Dennoch kann auf Basis unserer Daten C-P als Alternative zu TMP/SMX im Falle von schweren Nebenwirkungen oder Allergien unter dieser Therapie erwogen werden.

The optimal treatment of end stage renal disease remains kidney transplantation for suitable patients. However, interventions to improve graft survival are urgently needed because of declining quantity and quality of donor organs. Recently, it has been demonstrated that humoral rejection is the leading cause of kidney transplant failure in the longterm. In line with this, nonselective minimisation strategies of immunosuppression after kidney transplantation have not yet been successful. In contrast, approaches based on treatment decisions relying on recently developed biomarkers of alloimmunity may improve outcome in the future. As nonadherence plays a major role for graft outcome, future studies should also adress nonadherence more in detail. We developed, among others, an IFN-γ Elispot assay for measuring cellular sensitization before and after transplantation, and performed pilot studies to investigate the predictive value of the assay for graft outcome. Early determination of cellular allommunity before and after transplantation may allow an early stratification of patients in high and low risk patients for acute and chronic cellular, but also for later humoral rejection processes. This test has recently been further standardised and cross validated. The EU- project „BIO-DrIM“ and the multicenter “One-study” have included the IFN-γ Elispot assay for individualisation of immunosuppression after kidney transplantation. Futhermore, investigations of other immune markers in kidney transplant patients first showed that mannose binding lectin (MBL) deficiency was not a risk factor for polyomavirus nephropathy. In contrast, we hypothesized that in case of a polyomavirus replication low MBL levels may result in lesser complement activation and lower risk for progression towards overt polyomavirus nephropathy. Our studies on the risk of pneumocystis jirovecii (pjp) pneumonia showed for the first time an association of age- dependent pjp risk, impaired thymus function and CD4+ T-lymphopenia early after transplantation. A large cohort analysis of all kidney transplant patients who suffered from a pjp between 2001 and 2010 at the Charité confirmed the role of Trimethoprim/Sulfamethoxazol (TMP/SMX) as first line treatment option when compared to a Clindamycin-Primaquin (C-P)-regimen, as we found higher effectivity. However, our data indicate that C-P might be an alternative to TMP/SMX in case of severe adverse effects or allery to TMP/SMX.