Geschlechterunterschiede in der Entzündungsreaktion und des nukleären und mitochondrialen Proteingehalts bei chronischer Myokarditis

Abstract

Myokarditis, eine kardiovaskuläre Erkrankung, ist mit einer Entzündung des Herzmuskels verbunden und kann zu einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM) führen. Nach Ausheilung einer viralen Infektion können postvirale, immunvermittelte Reaktionen das Entzündungsge-schehen im Herzen aufrechterhalten und so zur Chronifizierung der Myokarditis beitragen. Obwohl Geschlechts- und Altersunterschiede bei der Entwicklung einer chronischen Myo-karditis vermutet werden, sind die zugrunde liegenden zellulären Mechanismen noch weit-gehend unerforscht. In dieser Studie habe ich mir zum Ziel gesetzt, die Unterschiede der mitochondrialen Homöostase und Entzündung in Bezug auf Geschlecht und Alter zu unter-suchen. Hierfür wurden Herzgewebeproben von jüngeren und älteren Patienten mit myokar-ditisassoziierter dilatativer Kardiomyopathie analysiert und mit gesunden Herzgewebepro-ben verglichen. Zur Beurteilung der mitochondrialen Homöostase wurde der Proteingehalt von Sirt1, phosphoryliertem AMPK, PGC-1α, Sirt3, acetyliertem SOD2 und Catalase sowie mehrere mitochondriale Gene untersucht. Zusätzlich erfolgte zur Analyse der kardialen In-flammation eine mRNA-Expressionsmessung von TLR4 sowie eine Bestimmung des Pro-teingehalts von NF-κB p65.

Die Ergebnisse zeigten, dass der kardiale AMPK-Proteingehalt und -Phosphorylierung bei männlichen Patienten mit einer Myokarditis signifikant erhöht waren, während der Sirt1-Proteingehalt in allen untersuchten Gruppen unverändert blieb. Bei älteren männlichen Pati-enten mit Myokarditis ging die vermehrte Bildung von AMPK mit einer Konstanz aller un-tersuchten mitochondrialen Proteine und Gene einher. Im Gegensatz dazu waren der Pro-teingehalt von TOM40 und TIM23 sowie die Expression der Gene der oxidativen Phosphory-lierung bei älteren weiblichen Patienten signifikant reduziert. Die mitochondriale Homöo-stase bei älteren männlichen Patienten wurde zudem durch die reduzierte Acetylierung mi-tochondrialer Proteine wie SOD2 positiv beeinflusst. Die Entzündungsmarker NF-κB p65 und TLR4 waren bei älteren männlichen Myokarditis-Patienten reduziert, während die Ex-pression von IL-18 bei älteren weiblichen Patienten erhöht war.

Zusammengefasst deutet alles darauf hin, dass ältere Frauen auf zellulärer Ebene stärkere immunmetabolische Störungen erleben als ältere Männer.

Myocarditis, a cardiovascular disease, is associated with inflammation of the heart muscle and can lead to dilated cardiomyopathy (DCM). After the resolution of a viral infection, post-viral immune-mediated reactions can sustain the inflammatory process in the heart, contributing to the chronicity of myocarditis. Although sex and age differences in the devel-opment of chronic myocarditis are suspected, the underlying cellular mechanisms remain largely unexplored. In this study, I aimed to investigate the differences in mitochondrial homeostasis and inflammation with respect to sex and age.

For this purpose, heart tissue samples from younger and older patients with myocarditis-associated dilated cardiomyopathy were analyzed and compared with healthy heart tissue samples. To assess mitochondrial homeostasis, the protein levels of Sirt1, phosphorylated AMPK, PGC-1α, Sirt3, acetylated SOD2, and catalase- as well as several mitochondrial genes- were examined. Additionally, for the analysis of cardiac inflammation, an mRNA expression measurement of TLR4 was performed, as well as the protein content of NF-κB p65.

The results showed that cardiac AMPK protein levels and phosphorylation were significant-ly increased in male patients with myocarditis, whereas Sirt1 protein levels remained un-changed in all groups studied. In older male patients with myocarditis, the upregulation of AMPK was accompanied by stable levels of all investigated mitochondrial proteins and genes. In contrast, the protein levels of TOM40 and TIM23, as well as the expression of oxi-dative phosphorylation genes, were significantly reduced in older female patients. Mito-chondrial homeostasis in older male patients was further supported by reduced acetylation of mitochondrial proteins such as SOD2. The inflammatory markers NF-κB p65 and TLR4 were downregulated in older male myocarditis patients, while IL-18 expression was in-creased in older female patients.

In summary, it appears that older women experience more severe immunometabolic disturb-ances at the cellular level than older men.