Pathophysiologie und klinische Charakterisierung neurologischer Nebenwirkungen bei therapeutischer Immuncheckpoint-Blockade: Vom Biomarker zur patientenindividuellen Therapie

Abstract

Die Therapie mit Immuncheckpoint Inhibitoren stellt eine der wichtigsten medizinischen Innovation der letzten Jahrzehnte dar und hat die Tumortherapie grundlegend verändert. Durch die Blockade inhibitorischer Signalwege des Immunsystems, macht sich die ICI- Behandlung die körpereigenen Abwehrmechanismen zunutze und ermöglicht eine effektivere Immunantwort gegen Tumorzellen. So konnten in den letzten Jahren für immer mehr Tumorarten deutlich bessere Prognosen bei deutlich geringeren Nebenwirkungen im Vergleich zu einer klassischen Chemotherapie erreicht werden. Trotzdem stellen immunvermittelte Nebenwirkungen der ICI-Behandlung sowohl medizinisch als auch gesellschaftlich eine große Herausforderung dar. Bei einer stetig wachsenden Zahl an ICI-behandelten Patientinnen und Patienten übersteigt die Inzidenz der irAE-n trotz ihrer relativen Seltenheit die Inzidenz klassischer wichtiger neurologischer Erkrankungen, wie beispielsweise der Multiplen Sklerose. Gerade irAE-n werden aufgrund ihres heterogenen klinischen Erscheinungsbilds bislang jedoch häufig zu spät erkannt und sind mit einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität und langfristigen Folgeerscheinungen verbunden. Obwohl unser pathophysiologisches Verständnis der irAE-n in den letzten Jahren deutlich zugenommen hat, bleiben weiterhin viele Fragen offen. Insbesondere die genauen Pathomechanismen der unterschiedlichen irAE-n sind nicht geklärt. Dieses Wissen ist jedoch entscheidend für die Entwicklung prädiktiver Biomarker und patientenindividueller Behandlungsstrategien. Die in dieser Habilitationsschrift zusammengefassten Arbeiten leisten einen wichtigen Beitrag zur klinischen Charakterisierung und zum Verständnis der Pathophysiologie ICI assoziierter irAE- n. Durch die Identifizierung spezifischer klinischer Merkmale und Immunsignaturen konnten neue Erkenntnisse zur Diagnose, Risikostratifizierung und Behandlung von irAE-n gewonnen werden. Für die Zukunft ist es von zentraler Bedeutung, die Forschung auf größere Kohorten, umfassende Nebenwirkungsregister und große multizentrische Studien auszuweiten. Nur so können die in diesen Arbeiten gewonnenen Erkenntnisse validiert und in klinisch anwendbare Biomarker und Therapiestrategien überführt werden. Dies wird dazu beitragen, das Management von irAE-n zu verbessern und durch eine erhöhte Sicherheit einer ICI- Behandlung diese bahnbrechende Innovation weiteren Tumorpatientinnen und Tumorpatienten zugänglich zu machen.