Mathematical model of accumulation of damaged proteins and its impact on ageing

Abstract

Unlike most microorganisms or cell types, the yeast Saccharomyces cerevisiae undergoes asymmetrical cytokinesis, resulting in a large mother cell and a smaller daughter cell. The mother cells are characterized by a limited replicative potential accompanied by a progressive decline in functional capacities, including an increased generation time. Accumulation of oxidized proteins, a hallmark of ageing, has been shown to occur also during mother cell-specific ageing, starting during the first G1 phase of newborn cells. It has been shown that such oxidatively damaged proteins are inherited asymmetrically during yeast cytokinesis such that most damage is retained in the mother cell. To investigate the potential benefits of asymmetrical cytokines, we created a mathematical model to simulate the robustness and fitness of dividing systems displaying different degrees of damage segregation and size asymmetries. The model suggests that systems dividing asymmetrically (size-wise) or displaying damage segregation are more robust than fully symmetrical systems, i.e. can withstand higher degrees of damage before entering clonal senescence. Both size and damage asymmetries resulted in a separation of the population into a rejuvenating and an aging lineage. When considering population fitness, a system producing different-sized progeny, like budding yeast, is predicted to benefit from damage retention only at high damage propagation rates. In contrast, the fitness of a system of equal-sized progeny is enhanced by damage segregation regardless of damage propagation rates suggesting that damage partitioning may provide an evolutionary advantage also in systems dividing by binary fission. Using S. pombe as a model, we demonstrate experimentally that damaged, oxidized, proteins are unevenly partitioned during cytokinesis and that the damage-enriched sibling suffers from a prolonged generation time and an accelerated aging. We demonstrate that the damage-enriched cell exhibits a reduced fitness and a shorter replicative life span. The model confirms the findings in budding yeast and moreover simulations suggest that asymmetrical distribution of damage increases the fitness of the cell population as a whole at both low and high damage propagation rates and pushes the upper limits for how much damage the system can endure before entering clonal senescence. Thus, we suggest that “sibling-specific” aging in unicellular systems may have evolved as a byproduct of the strong selection for damage segregation during cytokinesis, and may be more common than previously anticipated.

Im Gegensatz zu den meisten anderen Mikroorganismen oder Zelltypen teilt sich die Hefe Saccharomyces cerevisiae asymmetrisch in eine Mutter- und eine Tochterzelle. Das Potential zur Replikation ist bei den Mutterzellen limitiert und begleitet von einer graduellen Abnahme der funktionalen Kapazitäten, inklusive einer erhöhten Teilungsdauer. Die Ansammlung von oxidierten Proteinen, eines der Kennzeichen der Zellalterung, konnte bereits in früheren Studien in Mutterzellen während der Zellteilung nachgewiesen werden. Der Beginn dieses Prozesses liegt in der G1 - Phase des Zellzyklusses. In den früheren Arbeiten wurde auch gezeigt, dass die beschädigten Proteine während der Zellteilung asymmetrisch auf Mutter- und Tochterzelle aufgeteilt werden und der größte Schaden in der Mutterzelle verbleibt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein mathematisches Modell erstellt, mit welchem die potentiellen Vorteile asymmetrischer Zellteilung untersucht wurden. Der Fokus wurde dabei auf die Auswirkungen von unterschiedlicher Verteilung des oxidativen Schadens auf Mutter- und Tochterzelle sowie der Größenasymmetrie von Mutter und Tochter auf Fitness und Robustheit des Zellsystemes gelegt. Die Resultate der Simulationen des Modelles deuten darauf hin, dass Zellsysteme mit asymmetrischer Teilung oder mit unterschiedlicher Verteilung des oxidativen Schadens robuster sind als Systeme mit symmetrischer Teilung. Asymmetrische Systeme akkumulieren beispielsweise einen größeren Schaden, bevor die klonale Seneszenz erreicht wird. Sowohl Größen- als auch Schadensasymmetrien führen zu einer Auftrennung der Population in eine sich verjüngende und eine alternde Zelllinie. Bei der Betrachtung der Fitness der Populationen zeigte sich, dass Systeme, die Nachkommen mit einer Größe verschiednen von den Elternzellen produzieren, wie das bei S. Cerevisiae der Fall ist, nur bei hohen Schadensprogationsraten vom Verbleib des Schadens in der Mutterzelle profitieren. Im Gegensatz dazu wird die Fitness von sich symmetrisch teilenden Systemen unabhängig von der Schadenspropagationsrate durch Aufteilung des Schadens erhöht. Dies deutet darauf hin, dass die Aufteilung des Schadens Systemen mit binärer Spaltung einen evolutionären Vorteil verschafft. Im Experiment konnte für S. Pombe als Modelorganismus für ein solches System gezeigt werden, dass der oxidative Schaden während der Zellteilung in unterschiedlicher Höhe auf die Geschwisterzellen aufgeteilt werden. Die Zelle, bei der der höhere Schaden verbleibt, teilt sich in der Folge langsamer und altert schneller. Es konnte ebenfalls gezeigt werden, dass die Fitness sowie die replikative Lebensspanne in Zellen mit höheren oxidativen Schäden reduziert ist. Das Model bestätigt die experimentellen Resultate für S. Cerevisiae und legt außerdem nahe, dass die asymmetrische Verteilung des Schadens die Fitness einer Zellpopulation sowohl für hohe als auch für niedrige Schadenspropagationsraten erhöht. Darüber hinaus wird dadurch die obere Schranke für den Schaden, ab welcher klonale Seneszenz erfolgt, weiter nach oben verlagert. Dies bedeutet, dass das geschwisterspezifische Altern als evolutionäres Nebenprodukt aus dem Selektionsvorteil für Systeme mit asymmetrischer Schadensaufteilung entstanden ist und möglicherweise weiter verbreitet ist, als bislang angenommen wurde.