The aim of this PhD thesis is to investigate the role of HLA in mediating risk for anti- IgLON5 disease. Genetic stratification, effects on clinical phenotype and the molecular role of HLA in autoimmunity in anti-IgLON5 disease are investigated. The results pre- sented in this thesis were published in Yogeshwar et al., 2024 (Brain). As part of this PhD thesis, the largest cohort of patients with anti-IgLON5 disease ever reported in the literature was recruited. Based on genetic associations and clinical data, a ranked association of predisposition associated with three sequence-related HLA- DQ5 haplotypes was identified, explaining 85% of risk for this disease. While both HLA- DQ5 risk haplotypes and HLA-DQ5 dosage were shown to correlate with age at disease onset, this work also investigated in vitro HLA peptide binding, highlighting binding of IgLON5 in a preferentially post-translationally modified state to all three risk-associated HLA-DQ5 receptors. Finally, this thesis constitutes the first report of CD4+ T cell reactivi- ty in this disease, with preliminary data suggesting increased reactivity against HLA- DQ5-bound deamidated IgLON5 in patients. Overall, the results of this work contribute to a better understanding of the risk predis- position and pathophysiology of anti-IgLON5 disease. In addition, numerous concepts of autoimmunity are reflected and deepened in this work, which underlines the rele- vance of the results presented beyond this disease. Further work focusing on the or- chestration of immune cells in the development of this disease is motivated. Ultimately, this should not only lead to a better understanding of anti-IgLON5 disease, but also promote more effective detection and therapy in the long term.
Diese Doktorarbeit setzt sich zum Ziel, die Rolle von HLA bei der Vermittlung des Risikos für eine Anti-IgLON5-Erkrankung zu erforschen. Hierbei werden genetische Stratifizierung, Auswirkungen auf den klinischen Phänotyp, sowie die molekulare Rolle von HLA Rezeptoren in der Autoimmunität erforscht. Die in dieser Doktorarbeit vorgestellten Ergebnisse wurden in Yogeshwar et al., 2024 (Brain) veröffentlicht. Im Rahmen der hier präsentierten Doktorarbeit wurde die größte Kohorte von Patienten mit der Anti-IgLON5-Krankheit, über die jemals in der Literatur berichtet wurde, rekru- tiert. Auf der Grundlage genetischer Assoziationen und klinischer Daten wurde eine Rangfolge von drei Sequenz-ähnlichen HLA-DQ5-Haplotypen identifiziert, die 85% des genetischen Risikos für diese Krankheit erklären. Während gezeigt wurde, dass sowohl HLA-DQ5-Risikohaplotypen als auch HLA-DQ5 Dosierung mit dem Alter bei Krankheitsbeginn korrelieren, wurde in dieser Arbeit ebenfalls die in vitro HLA-Peptid- bindung untersucht, wobei Bindung von IgLON5 in einem bevorzugt posttranslational modifizierten Zustand an alle drei risikoassoziierten HLA-DQ5-Rezeptoren festgestellt wurde. Abschließend wird erstmals über die Reaktivität von CD4+ T-Zellen bei dieser Krankheit berichtet, wobei vorläufige Daten auf eine erhöhte Reaktivität gegen HLA- DQ5-gebundenes deamidiertes IgLON5 bei Patienten hindeuten. Insgesamt tragen die Ergebnisse dieser Arbeit zu einem besseren Verständnis der Risikoprädisposition und der Pathophysiologie der Anti-IgLON5-Krankheit bei. Darüber hinaus werden in dieser Arbeit zahlreiche Konzepte der Autoimmunität reflektiert und vertieft, was die Relevanz der vorgestellten Ergebnisse auch über diese Erkrankung hinaus unterstreicht. Weitere Arbeiten, die sich vor allem mit der Orchestrierung von Immunzellen bei der Entstehung dieser Krankheit befassen, werden motiviert. Dies soll letztendlich nicht nur ein besseres Verständnis der Anti-IgLON5 Krankheit bezwecken, sondern langfristig auch eine effektivere Erkennung und bessere Therapie fördern.
