Transfer der humanen inflammatorischen Kardiomyopathie in die SCID-Maus: Immunologische und hämodynamische Evaluierung der Tiere

Abstract

Severe combined immunodeficiency-(SCID)-Mäuse besitzen weder eigene T- noch B-Lymphozyten und haben daher eine Immuntoleranz gegenüber humanen immunkompeten-ten Zellen. Da eine Virus-getriggerte Immunantwort gegen Herzmuskelstrukturen in der Pathogenese der humanen inflammatorischen Kardiomyopathie vermutet wird, wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, ob sich periphere Blutlymphozyten (PBL´s) von Patienten mit inflammatorischer Kardiomyopathie in SCID-Mäuse transferieren lassen und ob sie dort einen autoimmunologischen Effekt haben. Ziel war es, die in den Patienten festgestellten linksventrikulären Pumpfunktionsstörungen und Autoimmunphänomene wie Adenin-Nukleotid-Translokator-spezifische Autoantikörper, erhöhte Serumspiegel an löslichem Interleukin-2-Rezeptor, erhöhte Serumspiegel an Interleukin-6 und Interleukin-8 und lymphozytäre Infiltrate im Myokard durch den Transfer ihrer PBL´s in die SCID-Maus zu übertragen. Dazu wurden jeweils 50 x 106 PBL´s von 9 Patienten und 4 herzgesunden Kontrollen intraperitoneal in mindestens je 2 SCID-Mäuse injiziert. 60 Tage nach dem Transfer von PBL´s aus Patienten und herzgesunden Kontrollen konnte im Serum der

SCID-hu-PBL-Maus humanes IgG (bis 3925 mg/l), humanes IgM (bis 2590 mg/l), solubler Interleukin-2-Rezeptor (bis 245 pmol/l), Interleukin-6 (bis 27,0 pg/ml) und Interleukin-8 (bis 140 pg/ml) nachgewiesen werden. Es fanden sich humane Lymphozyten in der Peripherie (bis 22% der mononukleären Zellen). Bei allen Tieren, sowohl bei denen, die PBL´s aus erkrankten bzw. herzgesunden Spendern injiziert bekommen hatten, als auch bei den unbehandelten Tieren, wurden 60 Tage nach dem Transfer im steady state die Druck- anstiegsgeschwindigkeiten, die Herzfrequenzen und die Drücke im linken Ventrikel ermittelt. SCID-Mäuse, die PBL´s von Patienten mit inflammatorischer Kardiomyopathie erhalten hatten, wiesen im Gegensatz zu den Tieren, in die PBL`s von herzgesunden Kontrollen transfundiert worden waren, statistisch signifikant humane Autoantikörper gegen den ANT, erhöhte Spiegel an humanem sIL-2-Rezeptor, erhöhte Spiegel an Interleukin-6 und Interleukin-8 und vermehrt humane lymphozytäre Infiltrate im Myokard auf. Mäuse, die mit PBL´s von Patienten mit inflammatorischer Kardiomyopathie rekonstituiert worden waren, zeigten eine statistisch signifikante Erniedrigung der linksventrikulären Druckanstiegs-geschwindigkeiten bei vergleichbaren Herzfrequenzen und Ventrikeldrücken im Vergleich zu den Tieren, die mit PBL´s von herzgesunden Kontrollen rekonstituiert worden waren bzw. zu den Tieren, die keine PBL´s injiziert bekommen hatten.

Mit den hier vorgestellten Ergebnissen konnte gezeigt werden, dass sich die von den Patienten mit inflammatorischer Kardiomyopathie bekannten linksventrikulären Funktions-störungen und Autoimmunphänomene durch den Transfer ihrer PBL´s in der SCID-Maus reproduzieren lassen. Die SCID-hu-PBL- Maus stellt somit ein geeignetes Modell dar, um die Bedeutung autoimmunologischer Vorgänge bei der Pathogenese der inflammatorischen Kardiomyopathie des Menschen in vivo zu untersuchen.