The antipsychotic drug Clozapine (CLZ) is an effective treatment for most patients with schizophrenia (SCZ), however it can cause several serious side effects (Miyamoto et al 2012). Finding genetic factors that influence individual responses to clozapine regarding improved symptom severity and the development of side effects would allow personalized medicine. Our studies’ objectives are to find genetic correlates that explain differences in clinical outcome. This was done by Genome wide association study (GWAS) and polygenetic risk score (PRS) analyses. Results revealed that genetic alterations in cytochrome (CYP) enzymes and thus interference with CLZ metabolism influence treatment response and may be associated with obsessive-compulsive disorder (OCD) in CLZ-treated individuals with SCZ. Higher genotyped predicted enzyme activity of CYP2C19 is linked to lower symptom severity. PRS for cross disorder and SCZ were also associated with lower symptom severity. Although not statistically significant, the gene loci rs1923778 within NFIB and 4742565 with PTPRD were linked to symptom severity. We were able to replicate previous studies by showing that obsessive-compulsive symptoms (OCS) and OCD are common adverse drug reactions (ADRs) in CLZ-treated individuals with SCZ. PRS for CLZ metabolism showed a link to OCD in our sample, which may be associated with altered CYP1A2 activity and lower CLZ plasma level. Since the sample size for the PRS analyses of our OCS/ OCD group was relatively small, results must be interpreted carefully, and findings were most likely random. Nonetheless, our results suggest that a genetic set up predisposes CLZ-treated SCZ individuals to ADRs and certain treatment responses. Our studies need replication in the future. Finding genetic predispositions regarding ADRs and treatment response for this subgroup is a major step into personalized medicine and individual therapeutic approaches.
Das Antipsychotikum Clozapin (CLZ) ist eine wirksame Behandlungsoption für Patienten mit Schizophrenie (SCZ), jedoch kann es schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen. Die Identifizierung genetischer Faktoren, die individuelle Reaktionen auf CLZ hinsichtlich der Verbesserung der Symptomausprägung und der Entwicklung von Nebenwirkungen beeinflussen, ermöglicht personalisierte Medizin und Therapieansätze. Das Ziel unserer Studien war die Ermittlung genetischer Zusammenhänge, die Unterschiede im klinischen Verlauf erklären können, mittels genomweiter Assoziationsstudien (GWAS) und Polygenetic Risk Score (PRS)-Analysen. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass genetische Veränderungen in den Cytochrom (CYP)-Enzymen und somit des CLZ-Metabolismus das Ansprechen beeinflussen können und möglicherweise mit der Entwicklung von Zwangsstörungen (OCD) bei Personen mit SCZ unter CLZ-Behandlung in Verbindung stehen könnten. So war eine höhere Enzymaktivität von CYP2C19 mit einer geringeren Symptomausprägung assoziiert. PRS für cross-disorders und SCZ waren ebenfalls mit geringerer Symptomausprägung assoziiert. Obwohl die Ergebnisse nicht signifikant waren, konnte eine Verbindung zwischen den Gen-Loci rs1923778 innerhalb von NFIB und 4742565 mit PTPRD und der Schwere der Symptome festgestellt werden. Zwangssymptome (OCS) und OCD waren häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen in unserer Stichprobe. Der PRS für den CLZ-Metabolismus zeigte eine fragliche Verbindung zu OCD auf, die möglicherweise mit veränderter Aktivität von CYP1A2 und niedrigeren CLZ-Plasmaspiegeln in Verbindung stehen könnte. Da unsere Stichprobengröße für die PRS-Analysen unserer OCS/OCD-Gruppe klein war, müssen die Ergebnisse vorsichtig interpretiert werden. Die Identifizierung genetischer Prädispositionen hinsichtlich unerwünschter Arzneimittelwirkungen und Therapieansprechen unter CLZ ist ein bedeutender Schritt in Richtung personalisierter Medizin und individueller therapeutischer Ansätze.
