Deciphering the complex relationships between the gut microbiome, host immunity, and disease states is a complex task. Challenges arise from the multifaceted nature of these biological systems, the high-dimensional data generated by modern sequencing technologies, and the need for advanced computational methods to extract meaningful insights. This dissertation examined the application of bioinformatic and statistical approaches to elucidate host-microbiome interactions. Anandakumar et al. provided a comprehensive atlas of the intestinal microbiome and immune cell distribution across gut segments in germ-free and conventionally raised mice. Shotgun metagenomic sequencing and flow cytometry revealed significant diversity in microbial communities and immune cell populations along the gastrointestinal tract. An interactive web application was developed to make these findings accessible to the broader scientific community. Holle and Bartolomaeus et al. investigated the microbiome-immune axis in pediatric chronic kidney disease (CKD) patients. Unsupervised clustering techniques applied to flow cytometry data uncovered stage-dependent alterations in immune cell populations, particularly in patients undergoing hemodialysis, highlighting the potential role of gut microbiome in promoting proinflammatory immune phenotypes in CKD. Holle and McParland et al. explored the contribution of microbial role in the accumulation of trimethylamine N-oxide (TMAO) in CKD patients. Targeted statistical analyses and reanalysis of published datasets demonstrated that increased microbial production of TMAO, rather than solely impaired renal clearance, contributes to its accumulation in CKD patients, even after kidney transplantation. Throughout this dissertation, the value of computational approaches in elucidating complex biological systems was demonstrated. By leveraging advanced analytical techniques, novel insights were generated into the spatial organization of the gut ecosystem, the impact of dysbiosis on immune function in CKD, and the microbial contribution to uremic toxin accumulation. These findings advance our understanding of host-microbiome interactions and highlight the potential for data-driven approaches in developing targeted interventions for microbiome-associated diseases. To further harness the potential of microbiome research, interdisciplinary collaborations integrating biological knowledge with computational expertise are crucial. Future studies should prioritize comprehensive multi-omics profiling, detailed clinical metadata collection, and the development of robust statistical frameworks for integrative analysis in answering specific questions of clinical relevance. By thoughtfully uniting existing knowledge with cutting-edge computational methods, we can transition from association to modulation, unlocking the therapeutic potential of the microbiome in the context of complex, multifactorial diseases.
Die Erforschung der Beziehungen zwischen dem Darmmikrobiom, des Immunsystem des Wirts und chronischen Erkrankungen ist eine anspruchsvolle Aufgabe. Herausforderungen ergeben sich aus der Komplexität dieser biologischen Systeme, den hochdimensionalen Daten, die durch moderne Sequenzierungstechnologien generiert werden, und der Notwendigkeit fortschrittlicher, bioinfomatischer Methoden, um aussagekräftige Erkenntnisse zu gewinnen. Diese Dissertation untersuchte die Anwendung bioinformatischer und statistischer Ansätze zur Untersuchung der Wirt-Mikrobiom-Interaktionen. Anandakumar et al. veröffentlichten einen umfassenden Atlas des intestinalen Mikrobioms und eine ausführliche Beschreibung der lokalen Immunzellen in den verschiedenen Darmabschnitten bei keimfreien und konventionell aufgezogenen Mäusen. Shotgun-Metagenomsequenzierung und Durchflusszytometrie deckten eine signifikante Vielfalt in Zusammensetzung und Funktion des Darmmikrobioms und in Immunzellpopulationen entlang des Magen-Darm-Trakts auf. Eine interaktive Webanwendung wurde entwickelt, um diese Erkenntnisse der wissenschaftlichen Gemeinschaft zugänglich zu machen. Holle und Bartolomaeus et al. untersuchten die Mikrobiom-Immun-Achse bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD). Unüberwachte Clustering-Techniken, angewandt auf Durchflusszytometrie-Daten, zeigten Stadien-abhängige Veränderungen in Immunzellpopulationen, was die potenzielle Rolle des Darmmikrobioms bei der Entstehung proinflammatorischer Immunphänotypen bei CKD hervorhebt. Holle und McParland et al. untersuchten die Akkumulation von Trimethylamin-N-oxid (TMAO) bei CKD-PatientInnen. Gezielte statistische Analysen und die Neuanalyse publizierter Datensätze zeigten, dass eine erhöhte mikrobielle Produktion von TMAO, und nicht allein die verminderte renale Ausscheidung, zu dessen Anreicherung bei CKD-Patienten beiträgt, welche auch nach Nierentransplantation weiterbesteht. Hier wurde die Leistungsfähigkeit computergestützter Ansätze zur Aufklärung komplexer biologischer Systeme demonstriert. Durch den Einsatz fortschrittlicher Analysetechniken wurden neuartige Erkenntnisse über die räumliche Organisation des Darmökosystems, die Auswirkungen von Dysbiose auf die Immunfunktion bei CKD und den mikrobiellen Beitrag bei der Akkumulation urämischer Toxine gewonnen. Diese Erkenntnisse erweitern unser Verständnis der Wirt-Mikrobiom-Interaktionen und unterstreichen das Potenzial datengetriebener Ansätze bei der Entwicklung gezielter Interventionen für Mikrobiom-assoziierte Erkrankungen. Um die Möglichkeiten der Mikrobiomforschung weiter zu verbessern sind interdisziplinäre Netzwerke zur Integration biologischer Daten mit bioinformatischen Methoden entscheidend. Durch die sorgfältige Verknüpfung vorhandenen Wissens mit modernsten Analysemethoden können wir von der Assoziation zur Modulation übergehen und das therapeutische Potenzial des Mikrobioms im Kontext komplexer, multifaktorieller Erkrankungen erschließen.
